Prise en charge des tumeurs endocrines digestives en - LR - MICI

1. 

2. Origine embryologique des TED

3. Répartition TED

6. Signes cliniques d'hyperproduction hormonale: Sd fonctionnel

7. Quelle tumeur ? Quelles conséquences ? Quels patients ? Avec quels examens ?

8. THESAURUS NATIONAL DE CANCEROLOGIE Dig :TE duodéno-pancréatiques (TEDP) REFERENCE si TE fonctionnelle : dosage du peptide (gastrine, glucagon, VIP, insuline, somatostatine) ± test dynamique (sécrétine, épreuve de jeûne…) pour toutes TEDP: Chromogranine A (NSE ?) Recherche NEM 1 ? oui: fonction du risque ALTERNATIVE « Batterie d’hormones »

10. Les marqueurs histologiques des TED => penser aux TED +++ IHC (immunohistochimie): Chromogranine A, Synaptophysine, CD56, +/- NSE. => Deux doivent être positifs. Prolifération cellulaire: MIB1, Ki67 en % => classification OMS: 0 - 3%: bien différenciée ; 3% - 10%: classe intermédiare > 10%: peu différenciée (agressive)

11. Les examens d’imagerie des TED Echographie abdominale: « débrouillage » (foie, gg, pancréas) + écho cevicale (NEM1 ? Parathyroide) La TDM TAP (Thorax Abdominale Pelvis) si possible spiralée avec contraste IV = extension+++ (+/- Entéroscanner à la recherche d’un carcinoide). Les endoscopies (hautes, basses, entérales ou capsule). L’échoendoscopie (estomac, pancréas, colon-rectum) IRM: pancréas, foie et dans les NEM1 hypophyse Les scintigraphies (octréotate-In111, TEP-DOPA, TEP-18FDG)

16. Scintigraphies des TED Scintigraphie aux récepteurs de Somatostatine (SRS) = octréotide marqué 111In (Octreoscan®) Fixation tumorale = présence de récepteurs SST2 Intensité de fixation = densité de récepteurs SST2 Tomoscintigraphie par Emission de Positons (TEP) / TDM au 18FDOPA Tomoscintigraphie par Emission de Positons (TEP) / TDM au 18FDG : pour TED pru différentiées Fixation tumorale = avidité en glucose (marqué par le F18)

17. SRS : OCTREOSCAN® et TED: sensibilité *sensibilté dans la détection des TED: 80%-90% + découverte de lésions non détectées par TDM **pour la détection des TED primitives: 50%-70% Intérêt de l’association SRS et échoendoscopie (pancréas) => sensibilité de 90% -94%. détection des M hépatiques des TED *: 52-95%

19. SRS: OCTREOSCAN®: Limites de l’examen Faux négatifs : Absence ou faible densité de SST2 (ex: insulinome) Tumeurs peu différentiées Faux positifs : Rate accessoire ; thyroïde ou parathyroïde Sites de chirurgie récente ou fracture récente Accident vasculaire cérébral Sinusites, bronchites virales Fixation pulmonaire ou pleurale après irradiation Granulomatoses… Intérêt des appareils Hybrides (scinti TDM) Localisation anatomique Améliore la spécificité Van Haggen et al. E urI Nucl Med 1994 et 1998 ; Gibril et al. J Nucl Med 1999

21. INDICATIONS SRS / OCTREOSCAN®: TED Bilan d’extension pré-thérapeutique des patients porteurs de TED connues Détection et localisation de la tumeur primitive devant un syndrome biologique de tumeur endocrine fonctionnelle Suivi des TED après traitement et/ou détection des récidives Sélection des patients pour le traitement par analogues marqués

23. (TED) Extension tumorale : N0M0 vs N+ M0 vs Nx M+ Différenciation : M+ bien diff vs peu diff Evolutivité : M Hep (<25% vs >25% en 3-6m) croissance lente vs croissance rapide prolifération cellulaire (Ki 67, MIB 1) ? OMS: 0-<3% vs 3-10% vs >10%

25. Stratégie de prise en charge thérapeutique des TED=> dépend des résultats du bilan initial Topographie Tube digestif Pancréas-duodénum Biologie TE fonctionnelles TE sécrétantes TE non fonctionnelles

26. Stratégie de prise en charge thérapeutique des TED

27. La « boite à outil » thérapeutiques Chirurgie Analogues SMS Chimiothérapie Biothérapies (IFN, m-TOR) Chimio-embolisation Radiothérapie métabolique

29. TED bien différenciées non métastatiquesou métastatiquesrésécables

30. TED bien différenciées non métastatiques

31. TED bien différenciées avec métastases (hépatiques) résécables = chirurgie 

32. TED bien différenciées  métastatiques non résécables

33. TED bien différenciées  métastatiques non résécables« peu ou non évolutives ? »

35. PROMID: temps jusqu'à progression (TTP) Objectif principal (TTP) atteint dès l'analyse intermédiaire

36. PROMID: temps jusqu'à progression (TTP) Octréotide LP > placebo TE fonctionnelle ou non CgA élevé ou normal surtout si envahissement hépatique < 10%

37. TED bien différenciées  métastatiques non résécables« évolutives »

38. Métastases non résécables des TED bien différenciées

43. Chimioembolisation artérielle hépatique: effet antitumoral Auteur type TED RO durée % mois Ruszniewski, 1993 18 carc 33 21 Therasse, 1993 23 carc 35 - Mavligit, 1993 5 TEP 80 19 Clouse, 1994 30 carc/TEP 78 6-9 Diaco, 1995 10 carc 60 43 Ruszniewski, 1997 15 carc/TEP 53 11

44. Chimioembolisations hépatiques des TED : Facteurs pronostiques réponse et survie. 2 facteurs pronostiques importants la prise de contraste atérielle à la TDM et le index de masse corporelle (BMI) normal Sont prédictifs d’efficacité La streptozotocine semble l’agent cytotoxique à recommander Des améliorations pour les agents d’embolisation sont indispensable

45. Chimioembolisation en résumé

46. Métastases non résécables des TED bien différenciées

47. Chimiothérapie des TED bien différenciées métastasées Une option thérapeutique parmi d'autres Indication selon : Sites métastatiques extension tumorale Si Évolutivité (si besoin observation 2 à 6 mois…) Selon TE primitive TE bien différenciées pancréatiques TE bien différenciées du tube digestif

48. TE pancréatiques bien différenciées"chimiosensibles"

50. TNE pancréatiques différenciéesConclusions

51. TE bien différenciées du tube digestif(carcinoides)"peu chimiosensibles"

52. Chimiothérapie de référence = 5FU + STZ

53. Tumeurs carcinoïdes: Conclusions 5FU-STZ = la CT de référence même si peu efficace, durée médiane de RO = 3-4 mois Compte tenu de son peu d'efficacité, CT à réserver aux patients en bon EG présentant une T métastatique diffuse évolutive ou compliquée (cardiopathie D) ne pouvant bénéficier d'un traitement chirurgical ou d'un traitement locorégional 5FU-STZ = la CT de référence même si peu efficace, durée médiane de RO = 3-4 mois Compte tenu de son peu d'efficacité, CT à réserver aux patients en bon EG présentant une T métastatique diffuse évolutive ou compliquée (cardiopathie D) ne pouvant bénéficier d'un traitement chirurgical ou d'un traitement locorégional

54. Métastases non résécables des TED bien différenciées

55. Biothérapies Interférons Action antitumorale Immunitaire Antiangiogènique faible

56. Immunothérapie par Interférons Alpha ou béta (IFN) : résultats Études (nb) protocole RO R survie (Stabilité) biol. Mois Moertel 89 (27) 12 MU x 3 20% 39% Öberg 91 (111) 5 MU x 3 15% 42% > 80 Hanseen 91 (36) 5 MU x 7 - 24% Veenhoff 92 (27) 3-12 MUx7 5% 33% Dirix 94 (16) 3-5 MU x 3 37% 70% 10 MU si PD (56%)

57. 5FU-STZ vs IFN – FFCD 9710 Phase III 5FU-STZ vs IFN?2a (3MU x 3 /sem.) Objectif principal : + 25% SSP 1 an avec IFN 64 pts inclus sur 120 prévus (02-98 à 06-04) Contrôle symptomatique : ns FU-STZ IFN SSP* 5,5 14,1 mois, p=0.14 S G** 30,4 44,3 mois, p=0.83 S 1an 81% 89%

58. Biothérapies ou thérapie ciblées Anti-angiogèniques Action: Normalisation « hyper » angiogénèse Augmentation perméabilité membrannaire Facilitatrice de la chimiothérapie Type Anti corps anti VEGF humanisé (IV Anti tyrosine kinase (TK) (oral) Inhibiteur de m-TOR Action: anti angiogénèse Type : Anti tyrosine kinase (TK) (oral)

59. Anti-angiogèniques AvastinR Anti corps anti VEGF humanisé (IV): bevacizumab Bevacizumab vs PEG-Interferon (Yao et al. ASCO 2005 #4007) BEV : RP : 4, SD : 17, PD : 1 IFN : RP : 0, SD : 16, PD : 6 SutentR :Anti tyrosine kinase (TK) (oral): sunitinib Phase II Stabilisation (SD) + réponses = 91% Essai de phase III Sunitinib vs placébo Augmentation Survie ss Progression

60. Inhibiteurs de mTORFacteurs de croissance promoteur de l’angiogénèse et régulés par mTOR HIF-1a28

61. RAD 001: Phase II randomisé ; Survie sans progression(patients tous progressifs à l’inclusion ; Revue radiologique centralisée)

62. RAD 001: Phase II randomisé Evolution du taux de CgA = facteur prédictif de réponse ? Groupe 1 Normalisation ou diminution = 30 % de la CgA A à 4 semaines : prédictif d'une meilleure SSP

63. M-TOR inhibiteur RAD 001: Conclusion Tolérance globalement bonne, peu d'effets secondaires sévères (aphtes: freqt, Insuf. Resp: rare) Contrôle tumoral durable. Amélioration par rapport aux traitements disponibles ?. Synergie RAD001 et octréotide ? Augmentation contrôle tumoral ? Amélioration de la survie globale (NS) ? renforce les résultats de PROMID Phase III attendue !

64. Thérapies isotopiques

66. II - TE peu différenciées"chimiosensibles"

67. TNE peu différenciées Tumeurs rares et agressives Extension métastatique d’emblée fréquente Survie médiane sans traitement : 6 mois CT adjuvante après résection: à discuter?

68. VP16-CDDP VP16 + CDDP = importante hématotocicité VP16 + CDDP = importante hématotocicité