TUMEURS ENDOCRINES

1. TUMEURS ENDOCRINES DES de M�decine Interne 16 mars 2011

3. Introduction Tumeurs rares, moins de 1% des tumeurs malignes D�velopp�es � plus de 70% au niveau du tube digestif Divis�es en tumeurs fonctionnelles, s�cr�tant des peptides biologiquement actifs, d�finies par sympt�mes cliniques sp�cifiques et dont diagnostic plus pr�coce, et non fonctionnelles Le plus souvent sporadiques, parfois int�gr�es dans syndrome h�r�ditaire pr�disposant

4. Caract�ristiques Si�ge : -digestif dans 70 � 80% des cas : appendice > colon/rectum > intestin gr�le > pancr�as > estomac > �sophage -extradigestif : bronche, thymus, ovaire Fonctionnelle ou non fonctionnelle Agressivit� : degr� de diff�renciation, indice mitotique, index de prolif�ration, importance de l�invasion locor�gionale et m�tastatique

5. Au niveau cellulaire Cellules ayant un ph�notype commun : -expression de marqueurs prot�iques g�n�raux : chromogranine A, synaptophysine, NSE� -s�cr�tion de peptides ou amines sp�cifiques : gastrine, insuline, VIP, glucagon� pouvant �tre responsable de sympt�mes sp�cifiques Cellules ayant une origine embryologique commune de l�endoderme et d�rivant de 3 portions du tube digestif => expliquant les multiples localisations possibles des TNE

6. Origine embryologique

7. Circonstances de d�couverte Syndrome fonctionnel Syndrome tumoral et ses complications D�couverte fortuite � l�imagerie R�sultats anatomopathologiques d�une pi�ce op�ratoire Bilan d�un syndrome h�r�ditaire de pr�disposition (NEM 1, maladie de Von Hippel Lindau, neurofibromatose de Recklinghausen, scl�rose tub�reuse de Bourneville)

8. Syndrome fonctionnel

10. Syndrome carcino�de Li� � la s�cr�tion de s�rotonine Localisation : il�on terminal >> pancr�as, bronche, ovaire Tumeurs du TD s�cr�tent dans le syst�me porte, s�rotonine ensuite m�tabolis�e par le foie Tumeurs bronchiques et ovariennes la s�cr�tent directement dans circulation syst�mique, pas de premier passage h�patique Explique que masse des tumeurs digestives doit �tre suffisante pour provoquer des sympt�mes

11. Syndrome carcino�de Li� � la s�cr�tion de s�rotonine Flush : 75% des cas, favoris� par la prise d�alcool, les repas, l�effort, associ� � larmes, rhinorrh�e Diarrh�e motrice et s�cr�toire : 75% des cas, permanente ou intermittente Douleurs abdominales : coliques li�e � hypermotricit� Cardiopathie carcino�de : plaque carcino�de de l�endocarde au niveau valvulaire ++ tricuspide => IT, IC droite

12. Bronchospasme (rare) Fibrose r�trop�riton�ale et p�riton�ale Crise aigue carcino�de : instabilit� tensionnelle, tachycardie, arythmie => risque lors d�anesth�sie, chirurgie, embolisation Pellagre Arthralgie Sd carcino�de = pr�sence de m�tastases h�patiques ou ADP dans les tumeurs digestives

13. Syndrome tumoral D�pend de la localisation et de la masse tumorale Douleurs abdominales � r�p�tition, syndrome occlusif Appendicite H�morragie digestive Tumeur palpable Pneumopathie � r�p�tition, h�moptysie�

14. Bilan compl�mentaire Biologique Morphologique Anatomopathologique Pour mieux caract�riser la tumeur, son extension, son pronostic et son traitement

15. Biologie

16. Chromogranine A Marqueur asp�cifique des cellules neuroendocrines dont dosage d�pend de la masse tumorale, localisation int�r�t surtout comme marqueur tumoral, suivi apr�s traitement Faible sensibilit� Faux positifs : IPP (arr�t 7jours), gastrite atrophique de Biermer, insuffisance r�nale

17. 5HIAA urinaire Acide 5 hydroxyindolac�tique Produit du catabolisme de la s�rotonine (synth�tis�e � partir du tryptophane par cellules nerveuses et tube digestif) Dosage urinaire des 24h Sensibilit� 65 � 75% et Sp�cificit� 90 � 100% Influence du r�gime de 3 � 5jours

18. Imagerie D�finit la localisation et le stade m�tastatique Association de plusieurs techniques souvent n�cessaire Au moment du diagnostic, m�tastase dans 50% des TE de l�intestin moyen et dans 3 � 10% des TE de l�intestin ant�rieur ou post�rieur

19. Imagerie conventionnelle TDM TAP avec un temps art�riel pr�coce, examen de base IRM qui a de meilleures performances pour la d�tection des m�tastases h�patiques et c�r�brales Echographie abdominale h�patique Ent�roscanner pour les l�sions du gr�le

20. Imagerie fonctionnelle Octr�oscan : -scintigraphie aux analogues de la somatostatine marqu�s � l�Indium 111 => mise en �vidence des r�cepteurs de la somatostatine membranaire SST2 des cellules neuroendocrines -+++ tumeurs fonctionnelles -ttt par analogue de la somatostatine diminue l�intensit� du signal, possibilit� de faire l�examen TEP TDM au FDG en cas d�octr�oscan n�gatif (tumeur peu diff�renci�e), ou DOPA Scintigraphie osseuse dans d�tection de m�tastases osseuses

22. Endoscopie FOGD et rectoscopie Echoendoscopie : -meilleure d�tection des tumeurs gastriques, duod�nales et pancr�atiques -pr�cise envahissement pari�tal et locor�gional, ADP p�ripancr�atiques -permet ponction des l�sions

23. Autres Echocardiographie transthoracique en cas de tumeur de l�intestin moyen, de m�tastases h�patiques ou d�augmentation de 5HIAA urinaires => recherche de la cardiopathie carcino�de

24. Anatomopathologie Indispensable avant traitement Int�r�t diagnostique : -mise en �vidence des cellules neuroendocrines (morphologie et immunohistochimie : chromogranine, synaptophysine, Neuron Specific Enolase NSE) -de leur produit de s�cr�tion (v�rifier le syndrome clinique ou recherche d�un marqueur tumoral) -recherche de la tumeur primitive dans les m�tastases : hormones, facteurs de transcription (ex : TTF1 dans cancers bronchopulmonaires, cdx2 dans les tumeurs de l�intestin post�rieur) Int�r�t pronostique : caract�re peu ou pas diff�renci�, indice de prolif�ration, indice mitotique

25. Au total Bilan diagnostique doit contenir : -anapath : CCA et synaptophysine, degr� de diff�renciation, classification TNM, grade histologique (qui d�pend de l�indice mitotique et de l�indice de prolif�ration) -permettant classification OMS Aide � la prise en charge en d�finissant un pronostic et un traitement

27. Pr�disposition g�n�tique NEM 1 : � rechercher en cas de tumeur de l�intestin ant�rieur -interrogatoire et ATCD familiaux -Calc�mie et PTH -en cas d��ge < 50ans, Sd de Zollinger Ellison, tumeurs duod�nopancr�atiques multiples, histoire familiale �vocatrice : rechercher ad�nome hypophysaire, tumeur surr�nalienne, tumeur bronchique ou thymique, mutation du g�ne de la m�nine

28. Tumeurs pancr�atiques : rechercher une maladie de Von Hippel Lindau, scl�rose tub�reuse de Bourneville Somatostatinome au niveau de l�ampoule de Vater : rechercher maladie de Recklinghausen

29. Traitement Traitement symptomatique li�s � la s�cr�tion tumorale ont permis une am�lioration de la survie +++ Peu de traitement sp�cifique d�couvert : physiopathologie mal comprise, cultures cellulaires in vitro difficiles, tumeurs peu fr�quentes et h�t�rog�nes Traitements ayant de nombreux effets secondaires

30. Traitement symptomatique Contr�le de la s�cr�tion hormonale � obtenir avant chirurgie Sd de ZE : IPP Insulinome : diazoxide PROGLICEM, analogue de la somatostatine Sd carcino�de : analogue de la somatostatine, interf�ron alpha, antagoniste des r�cepteurs 5HT3 (ondansetron) VIPome, glucagonome : analogue de la somatostatine

31. Traitement anti-tumoral Chirurgical d�s que possible : TNE bien diff�renci�e, stade locor�gional, m�tastases h�patiques isol�es Pour les formes non op�rables, n�cessit� de d�finir l��volutivit� de la maladie pour d�terminer le ttt : -surveillance -chimioth�rapie syst�mique -analogue de la somatostatine -chimioembolisation, radioth�rapie

32. Analogues de la somatostatine Action antis�cr�toire permettant le contr�le du syndrome carcino�de, diarrh�e des VIPomes et manifestations cutan�es des glucagonomes Action anti-tumorale reste d�battue, �tudes montrent une am�lioration de la survie par rapport au placebo Sandostatine SC et formes retard IM, Somatuline LP SC

33. Chimioth�rapie syst�mique En cas de maladie m�tastatique, tumeurs peu diff�renci�es, �volutives, sympt�mes non contr�l�s par analogue de la somatuline TNE peu diff�renci�e : Etoposide + Cisplatine TNE bien diff�renci�e : somatostatine -pancr�atique : Adriamycine + Streptozotocine -extrapancr�atiq : STZ+ 5Fluorouracile

34. Traitements locaux Chimio-embolisation art�rielle intra-h�patique avec injection locale de chimioth�rapie (adriamycine, streptozotocine ou FU STZ) puis d�agents embolig�nes Radioth�rapie

35. Th�rapies cibl�es Nouvelles voies de la recherche en ciblant l�activation des voies de transduction du signal, la capacit� de n�oangiog�n�se Inhibiteur de la voie mTOR Everolimus : essai de phase III publi�s cette ann�e Inhibiteurs de l�angiog�n�se Ac antiVEGF Bevacizumab Inhibiteur de tyrosine kinase Sunitinib qui inhibe le VEGFR, PDGFR, c-kit et FLT3

36. Etude multicentrique (42 centres 11pays) randomis� en double aveugle contre placebo en intention de traiter de phase 3

37. Crit�res d�inclusion Patients ayant une tumeur neuroendocrine pancr�atique bien diff�renci�e � un stade avanc� et/ou m�tastatique non candidats � la chirurgie Maladie �volutive dans les 12 derniers mois selon RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) : crit�res d��volution � l�imagerie Ayant au moins une l�sion mesurable � l�imagerie Avec un performance status de 0 � 1 selon Easter Cooperative Oncology Group : actif � petite autonomie

38. Crit�res d�exclusion Tumeurs peu diff�renci�es Dysfonction h�patique, h�matologique ou r�nale TTT ant�rieur par inhibiteur de la tyrosine kinase ou du VEGF ATCD cardiaque ou d�EP dans les 12 derniers mois Trouble du rythme ou QT long M�tastases c�r�brales symptomatiques FeVG = 50%

39. Traitement Sunitinib 37,5mg/j en une prise PO Possibilit� d�interrompre et de diminuer posologie � 25mg/j avec possibilit� de r�augmenter � 37,5mg en cas d�ES < grade 2 En l�absence de r�ponse � 8semaines et en l�absence d�ES de grade 2 non h�mato ou de grade 3 h�mato possibilit� d�augmenter la dose � 50mg/j TTT poursuivi en l�absence d��volution selon crit�re RECIST, d�ES inacceptables, de d�c�s Dans groupe placebo, possibilit� de recevoir ttt si �volution de la maladie TTT par analogue de la somatuline avant ou pendant possible

40. Crit�res de jugement Principal : survie sans progression de la maladie Secondaires : -survie globale -taux de r�ponse objective -dur�e de r�ponse tumorale -ES -qualit� de vie (QLQ-C30)

41. R�sultats Inclusion de 154 patients de juin 2007 � avril 2009 Arr�t pr�matur� de l��tude du fait d�un grand nombre de d�c�s et d�ES dans le groupe placebo

42. Caract�ristiques des patients

43. Traitement

44. Efficacit�

45. Effets secondaires ++ ES grades 1-2 Grades 3 et 4 dans groupe Sunitinib ES principaux : diarrh�e, vomissement, asth�nie D�c�s : 5 S et 9 P attribu�s � la maladie sauf 1 arr�t cardiaque S, 1 d�shydratation P Qualit� de vie semblable sauf diarrh�e et insomnie dans groupe Sunitinib

46. Conclusion de l��tude Efficacit� du traitement par rapport au placebo avec survie sans progression de 11,4mois contre 5,5mois Mais �tude calibr�e pour 340 ptt interrompue pr�matur�ment ES en g�n�ral non graves (asth�nie, troubles digestifs), risque h�mato avec 29% de neutrop�nie et 17% de thrombop�nie ES graves survenus : un arr�t cardiaque sur 86patients trait�s par Sunitinib

47. Conclusion Tumeurs rares, h�t�rog�nes Circonstances de diagnostic vont d�pendre du caract�re fonctionnel (gastrinome, insulinome et syndrome carcino�de) ou non fonctionnel (souvent syndrome tumoral, d�couverte au stade m�tastatique) Syndrome carcino�de pr�sent dans les tumeurs digestives en cas de m�tastases h�patiques, ou tumeurs bronchiques ou ovariennes, penser � l�ETT Bilan doit associer des explorations : -biologiques (chromogranine, 5HIAAu et fonction des sympt�mes et de la localisation tumorale), -imagerie morphologique et fonctionnelle -et anatomopathologique pour d�finir le pronostic et le traitement