1 / 77

Kötü Ovaryan Cevaplı Olgularda Ovulasyon İndüksiyonu

Kötü Ovaryan Cevaplı Olgularda Ovulasyon İndüksiyonu. Dr . Gazi YILDIRIM Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD. POOR RESPONDERS. Terminolo ji Zayıf / Kötü / Azalmış / Yetersiz Cevap Poor Responder Bad Responder Low Responder Slow Responder

owena
Download Presentation

Kötü Ovaryan Cevaplı Olgularda Ovulasyon İndüksiyonu

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Kötü Ovaryan Cevaplı Olgularda Ovulasyon İndüksiyonu Dr. Gazi YILDIRIM Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

  2. POOR RESPONDERS Terminoloji • Zayıf/Kötü/Azalmış/YetersizCevap • Poor Responder • Bad Responder • Low Responder • Slow Responder • Inadequate Responder • Low Ovarian Reserve • Ovarian Ageing • Early Ovarian Failure • Early Menopause

  3. “Kötü”-“Azalmış”- “Cevapsız” “low”-“poor”-“bad”-“no-responder” -literatürde 35 değişiktanımlamakullanılmış- • Yaş ≥40 • Cevap;< 3 / 5follikül(hCGgünü) • Peak E 2 < 300-500 pg/ml • E2, <100 pg/ml on day 5 • Toplananoosit<3 - <5 • FSH>7 veya >15 IU/ml • Shortprt., 41 ampul> • Longprt, 47 ampul > • Yaş<37, veya<70 --225 IU/dayile…<5 follikül • Yaş>37, veya>70 --300 IU/dayile …<5 follikül Land et al. 1996, Fridstrom et al. 1997, Raga et al. 1999, Chong et al. 1986, Rombauts et al. 1998 Surrey et al.1998, Gorgy,FertilSteril2001

  4. POOR RESPONDERS Literatürde en sıkkullanılantanımlama: Dahaöncekisiklusda 5 den azoosittoplanmasıdurumu

  5. PR TanısıBOLOGNA Kriterleri(19-Mart 2010)ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna Criteria • YAŞ (≥40) • Ovarian rezerv testler • FSH (>10-15 IU/ml) • Bazal E2 • Inhibin B • Antralfolliclecount (AFC) (<5-7) • OvarianVolum • Antimullerian Hormon(AMH) (<0.5-1.1 ng/ml) • FMR1 geninde 30’dan fazla CGG triplenukleotid tekrarı • Autoimmune testler • Dinamic testler • Önceki kötü yanıt(≤3 oosittoplanması) Yukardakilerden en az İKİ tanesi + ise tanı konulur. (2 PR öyküsü, yaş ve over rezerv test bozukluğuna gerek kalmadan direkt tanı koydurur) Ferraretti AP, et all ; on behalf of the ESHRE workinggroup on PoorOvarianResponseDefinition. Hum Reprod 2011;7:1616-24

  6. ART’ de başarıyı etkileyen faktörlerden biri..... • Overleringonadotropinlere cevabı, gelişen follikül sayısı, toplanan oosit, (oosit kalitesi), elde edilen embryo sayısı ve seçimi “Potansiyel kötü cevap vereceklerin tedavi öncesinde tespiti, hekimlerin hastalarına tedavi sonuçları hakkında bilgi verme ve tedavi protokolünü belirleme imkanı verecektir.”

  7. DOR Kötü Over Cevabı (PoorResponders-PR) için temel faktördür • YAŞ • Endometriozis • Geçirilmiş over cerrahileri • Pelvik enfeksiyon • Kemotherapi/Radyoterapi • Prematureovarianfailure “POF” • Obesite • Sigara

  8. DOR • FSH receptorpolymorphismPerez 2000 • OvarianantibodiesMeyer 1980 • ReducedaromataseactivityHurst 1992 • DecreasedbloodflowPellicer 1994 • ObesityDechaud 1998 • ChemotherapyTulandi 2002 • RadiotherapyTulandi 2002 • PelvicsurgeryTulandi 2002 • PelvicinfectionsKeay 1998 • TubaldiseaseKeay 1998 • HeavysmokingEl-Nemr 1998 • Severe endometriosisUbaldi 2005

  9. YAŞ • PRENATAL 6-7 MİLYON OOSİT • YENİDOĞANDA 2 MİLYON OOSİT • PUBERTEDE 300-400 BİN OOSİT VARDIR. • 400 TANESİ SEKONDER OOSİT OLUR OVULASYONLA ATILIR.

  10. Foliküler Kayıp • 37-38 yaş follikul 25.000 reservepool (13 yıl sonra…… menopause) • AFC 37 yaş azalma %4.8 /yıl • AFC 37 yaş azalma>%11.7/yıl “% 10” menopoz yaşı 45bu kişilerde over yaşlanması 31-32yaşında başlar!!!!

  11. Age…… Bruinandte Velde (2004)

  12. AFC • AntralFolikül Sayısı yıllarla birlikte lineer olarak azalır • (Antralfollikül olarak “2-9 mm” olanlar sayılmalı) (9mm > atretikfollikül) Khairy el allReprodBiomed online 2008).

  13. AFC SensitivitySpecifity • Poorresponse AFC (<6) 73% 95% AFC iyibirprediktördür Kwee 2007

  14. AFC • AFC < 5 cut off olarakkullanılabilir • Maliyetdüşük • Pratik • Siklusarasıvariabilitesistabil • Siklus de hiçyumurtatoplanmamasıilekorele • Siklusiptaliilekorele • Yaşve FSH den dahaiyibirprediktordür • Stimulasyonöncesibakılır, hemensonuçverir • Gebekalamamaileiyikoreledeğil (AFC sayıyıgösterir, oositkalitesinideğil)

  15. Antimullerian Hormon “AMH”, ‘MIF’ • Primordialfollikül havuzunu gösterir • Ovarian yaşlanma / oosit morfolojisi • Yaş/antralfolikül ilişkisi AMH < 0.15-ng/ml Pregnancy rate “0” Fıçıcıoğlu C., Fertil.Steril. 2006 Silberstein T., Human Reproduction, 2005 De Vet A et al., Human Reproduction, 2002, NL

  16. FSH/LH, GH,IGF1, EGF,IL1, NO preovulatuar antral Gonadotropine bağımlı FSH preantral sekonder GDF-9, BMP-15 Aktivin, primer Gonadotropinden bağımsız cGMP ? primordial FOLLICLE MOUNTAIN

  17. PR Prediksiyonunda Jinekologlar en çok hangi metodu kullanıyor?? IVF-Worldwide 2010 Survey ; Poor responders: How to define, diagnose and treat?Results of 124,700 IVF treatment cycles (196 centres from 45 countries

  18. Gonodotropin Doz veya Tip Yüksek doz recFSH / HMG Luteal FSH ile başlama LH / Düşük doz HCG Senkronizasyon ve Erken Recruitment Luteal FSH (Geç Luteal) Luteal E2 (Geç Luteal) LutealGnRH antagonist (CRASH) OKS ön tedavi DownRegülasyon Methodları GnRH-a Flareup MikrodozGnRH-a flare GnRH-a stop protokolleri GnRHantagonistleri Natural cycle/modified natural cycle Tedavi Seçenekleri Co-Treatment Modelleri • GH Eklenmesi • Deksametazon Eklenmesi • Testosteron supplementasyonu • DHEA eklenmesi • Aspirin • Nitricoxide –donors “l-Arginin” • İndüksiyon ajanları eklenmesi • Aromatazİnhibitörleri Yardımcı Methodlar ve Laboratuar Yöntemleri • Invitromatürasyon (FSH ve hCGpriming) • Assistedhatching • PGD/PGS

  19. Yüksekdoz GonadotropinYüksekdoz gonadotropin uygulaması normal cevaplılardaolumluyöndeiyileşmeyapmaz.

  20. Yüksekdoz gonadotropin kötügebelikoranlarıileilişkilidir.

  21. Poor responderslarda gonadotropin dozajı

  22. PoorResponder: Optimal Gonadotropin Dozu 1 Sistematik Review (Tarlatzis 2003) RandomizeKontrollü Çalışma • Etki yok---- Van Hoof (1993), Rombaoust (1998), CedrinDunerin (2000) • Gebelik Oranları benzer, Toplanan oosit ve follikül sayısı yüksek----Garcia-Velasco (2000), Akman (2001) • Gebelik Oranları, Toplanan oosit ve follikül sayısı benzer---- Goswami (2004) 9 Prospektif Kontrolsüz Çalışma • Etkindir, Outcome iyi cevap veren hasta ile 8 Retrospektif Çalışma • Fazla yarar yok 5 Review----- • Yüksek doz çalışmalar tutarsız (Birkaç RKÇ minimal yarar veya etki yok !) Siristanidis & Hamilton

  23. PR -ART Jinekologlar en çok hangi Dozları kullanıyor?? IVF-Worldwide 2010 Survey ; Poor responders: How to define, diagnose and treat?Results of 124,700 IVF treatment cycles (196 centres from 45 countries

  24. Gonodotropinler • CentreforClinicalEffectiveness “CohraneDatabase ,2000 “…,review FSH 300 IU > No advantage *

  25. GnDozModifikasyonu Conclusion A high fixed-dose gonadotrophin regimen does not improve the pregnancy rate in poor responder patients Klinkert et al .,2005 Cedrin-Durnerin et al., 2000

  26. Rekombinant FSH • Normal yanıt veren hastalarda r-FSH ile daha iyi sonuçlar; • Granülozahc. FSH’a duyarlılık artışı • Kötü yanıt veren hastalarda r-FSH oosit ve embriyo kalitesini arttırır mı??? Daya ve Ganby, CochraneReview, 2000 Out, Hum Reprod Update, 1996

  27. Rekombinant FSH vsUriner FSH • Artmış Gebelik Oranları • Artmış Toplanan Oosit Sayısı • Düşük İptal Oranları • LH eklenmesi ile daha iyi sonuçlar • hMG’ye belirgin üstünlüğü yok Raga , Hum Reprod 1999 De Placido, Hum Reprod, 2001 Ng EH, Hum Reprod, 2001 WestergaardFertil Steril, 2001 Gordon, Fertil Steril, 2001 Gleicher , Human Reprod, 2003

  28. Gonodotropinler • LH kullanımı • Administration earlystage of folliculogenesismayhavebeneficaleffect on thematurityandfertilizability of oocytes , the no of thetransferredembryo , • but data don’tshowthatincreasedpregnancyrates* > age 40 lessembryo** • Erken stimulasyon fazında düşük doz HCG • Forthefirst 4 days of thecycle, 200 IU HCG. • LowGonodotrpinconsumption • Longer plazma half life than LH , no adverseeffectstostimulation • Higherfertilization , implantationandpregnancy rate*** • No statisticallysignificantdiferences **** *Mochtar M. CohraneDatabase 2007 **Kolibianakis EM.ReprodBiomed Online 2005 ***Loutradis D. J AssistReprodGenet 2007 ****Berkantoğlu M Fertil Steril 2007

  29. r-LH Eklenmesi: Poor Response • 84 Poor Responder, Randomize Prospektif • Grup A / • D7-10 150 IU, D11-14 75 IU/gün r-LH • D1-6 r-FSH 375 IU/gün, D7-14 r- FSH 300 IU • Grup B / • D1-6 r-FSH 375 IU/gün, D7-14 r- FSH 300 IU Follikül ve Toplanan Oosit Sayısı, Transfer Edilen Embryo Sayısı, Embryo Kalitesi Gebelik Oranları İmplantasyon Oranları Fark Yok Barrenetxea, 2008

  30. Additional exogenous LH activity in the form of either recombinant luteinizing hormone or low-dose recombinant hCG is unnecessary in microdose cycles to increase pregnancy rates. Berkkanoglu M, et al. Fertil Steril. 2007 Sep;88(3):665-9.

  31. Folliküler Senkronizasyon veErken RecruitmentWindow • Luteal FSH (Geç Luteal) • Luteal E2 (Geç Luteal) • LutealGnRH antagonist (CRASH) • OKS ön tedavi

  32. FSH – Luteal Dönemde Başlama I FSH : 150 IU/gün Rombauts, Fertil Steril, 1998

  33. Luteal FSH Başlama Conclusion The administration of FSH in the luteal phase has no beneficial effect on the total number of oocytes retrieved in poor responder patients Rombauts et al., 1998

  34. Lutealestradiol / GnRH antagonist • Geç luteal fazda FSH artışının baskılanması antralfolikülerhomojenizasyonu iyileştirir • Östrojen ile “priming-ön tedavi” FSH reseptörlerini hazırlar , Granulozada FSH reseptör sayısını indükler, böylece daha yavaş fakat koordineli folikül gelişimi olur *DiLuigi A Fertil Steril 2011 *Shastri S Fertil Steril 2011 *Hill M Fertil Steril 2009 **Fisch J Fertil Steril 2008

  35. Luteal Östrojen Desteği (Geç Luteal) • 60 Poorresponder, 120 IVF siklusu • GnRH antagonist veya Mikrodozflare-up • E2 luteal 21- 2x2 mg, gonadotropin 3.gün E2 destek grubunda; • Peak E2 değeri • Matür ve Toplanan oosit sayısı • 2PN embryo sayısı • D3 >7 hcembryo sayısı Frattarelli, Fertil Steril 2008

  36. Luteal GnRH Antagonist (CRASH) • 36 Poor responder, 72 IVF/ICSI siklusu • Self-Kontrol( Long Agonist vs CRASH-GnRHant) Sonuçlar; • Toplanan Oosit ve Follikül Sayısı • Fertilize Oosit Sayısı • Kaliteli Embryo Sayısı • Transfer Edilen Embryo Sayısı • Düşük İptal Oranı Oranlar; • % 26 Klinik Gebelik • % 19 Canlı Doğum • % 18 İmplantasyon Daha İyi Oranlar Humaidan, 2005

  37. OKS ile Ön Hazırlık • Oral kontraseptiflerle ön hazırlık; • Endojengonadotropinler baskılanır • Daha fazla ve duyarlı östrojen reseptörlerini tetikler • Gebelik oranı ve over cevabı bakımından fayda sağlar • Literatür??? *BiljanM.Fertil Steril 1998 Lindhaim S. *J AssistReprodGenet 1996

  38. OKS ile Ön Hazırlık • OKS –Normal cevaplılarda • Gebelikoranınıiyileştirir. • Bijan et al., 1998 • Al-Mizyemetal., 2000 • Kovacs et al., 2001 • OKS Kötücevaplılarda • Siklusiptaloranınıazaltır • Gebelikoranınıyükseltir • Lindheim et al., 1996 • Etkiyok • Kovacs et al., 2001 • Al-Mizyem et al., 2000

  39. GonodotropinReleasingHormoneAgonists • Luteal Faz GnRH-a • GnRh- a Stop • MinidoseGnRH-a • GnRH-a “flare” short / ultra short • MicrodoseGnRH-a “flare” • Pretreatmentwith OC • Follikül senkronizasyon • Spontan LH surge önleme • Folikülüneksojen FSH a duyarlılığını arttırma

  40. GnRH AGONIST: MICRODOSE FLARE • FSH levelsincrease. • LH, progesteron ve testesteronlevelsdoes not change Surrey et al. • Peak E2 levelsincrease. • Oocyteretrievalincrease. • Gonadotropinneeddecrease. • Cancellationsdecrease. ScottandNavot, Schoolcraft et al.

  41. GnRH-a STOP protocolsProspective randomized studies GnRH stop Protocol N=40 47 907 23 6.5 7.5 N=36 57 860 6 8.7 18 GnRH long Protocol N=38 43 953 5 7.7 8 N=34 68 710 3 6.2 14 P NS NS 0.48 NS NS 0.01 NS NS 0.03 NS Dirnfeld et al 1999 Gn ampuls Peak E2 (pg/ml) Cancellations Oocyte numbers Clinical preg. rates Garcia Velasco et al 2000 Gn ampuls Peak E2 (pg/ml) Cancellations Oocyte numbers Clinical preg. rates

  42. MicrodoseGnRH-a flare-up protocol vsmultiple dose GnRH antagonist protocol • MicrodoseGnRH-a flare-up protocol and multiple dose GnRH antagonist protocol seem to have similar efficacy in improving treatment outcomes of poor responder patients. KahramanK, et al FertilSteril. 2009 Jun;91(6):2437-44.

  43. Comparison of microdose flare-up and antagonist multiple-dose protocols for poor-responder patients: a randomized study The microdose flare-up protocol seems to have a better outcome in poor-responder patients, with a significantly higher mean number of mature oocytes retrieved and higher implantation rate. Demirol A, Gurgan T. FertilSteril. 2009 Aug;92(2):481-5.

  44. Short vs Long Protokol Conclusion The two protocols appear to yield the same results in poor responders undergoing IVF • Weissman et al .,2003

  45. GnRH Antagonistleri • GnRH-antagonist multiple doz protokolü • Rekruitment sırasında oversüpresyonu riski elimine edilir • Overkohortumaximumdur • Amaç prematür LH surgebloku • CRASH protokol • On cycleday21-23. GnRH ant (Decreasethefolliclesheterogeneity , synchronization of follicles) • Letrozole / GnRHantagonists • CC / GnRHantagonists

  46. Interventions for ’poor responders’ to controlled ovarianhyperstimulation (COH) in in-vitrofertilisation (IPandian Z, McTavish AR, Aucott L, Hamilton MPR, BhattacharyaS Cochrane review

  47. Gonadotropin-releasinghormoneagonist/antagonistconversion with estrogen priming in low responderswith prior in vitro fertilization failure, “AACEP protocol” Jeffrey D. Fisch, M.D.,etall,Fertility and Sterility Vol. 89, No. 2, February 2008

  48. GnRH-antagonists in poor responders Conclusion No difference in pregnancy rates appears to exist between GnRH agonists and antagonists in poor responder patients Griesinger et al 2006

  49. Aromataz inhibitörleri • 38 poorresponsive hasta ( daha önce longGnRhagonist protokol) 13 hasta ; 3-7. gün 2,5 mg letrozole 3-8. gün 75 IU rec-FSH 25 hasta ; long protokol Maturfoll.sayısı, elde edilen oosit sayısı,endometrialkalınlık,transfer edilebilir embryosayısı,gebelik/siklus açısından NS Geçfoll. Faz E2 seviyesi ve kullanılan gnd dozu AI ile daha düşük. Goswami, S.K. Hum.Rep 2004

More Related