Prof.Dr. Berrin Günaydın Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Anestezioloji Anabilim Dalı - Ankara

1. CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY AND PHARMACOLOGICAL MANAGEMENT OF HEMODYNAMICS • MANAGING • PRELOAD (ÖNYÜK) • AFTERLOAD (ARTYÜK) • CONTRACTILITY (KONTRAKTİLİTE) Prof.Dr. Berrin Günaydın Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Anestezioloji Anabilim Dalı - Ankara www.berringunaydin.com

2. I. Preload, afterload ve kontraktilite kavramları AKIŞ

3. Pozitif İnotrop İlaçlar • Adenilat Siklazı aktive ederek cAMP oluşumunu artıranlar • Dopamin • Dobutamin • Dopeksamin • Fosfodiesterazı inhibisyonuyla cAMP yıkılımını engelleyerek cAMP’yi artıranlar • Amrinon • Milrinon • Kalsiyum duyarlılığını artıranlar • Levosimendan

4. Kardiyovasküler fonksiyonları kontrol eden mekanizmalar Otonom sinir sistemi Miyokard Fonksiyonları Kronotropi

5. Miyokard Fonksiyonları Afterloadventrikül duvarının sistolik gerginliği/stresi/zorlanması Preload kalbe dönen kan Kalp kasının kontraktilitesi

6. PRELOAD Sol ventrikül atım hacmi (stroke volume) Sempatik uyarı Normal Kalp Yetmezliği Sol ventrikül diastol sonu basıncı

7. LAPLACE KANUNUT = IP (İntraventriküler Basınç)X R (ventrikül yarıçapı) 2 H (duvar kalınlığı) A F T E R L O A D Ventrikül çapı veya duvar kalınlığı Aorta basıncı

8. SempatomimetiklerinKlasifikasyonu

9. ADRENERJİK RESEPTÖRLER

10. 0: Etki yok, +: Hafif etkili, ++: Orta etkili, +++: Belirgin etkili, 0/+: Bilinmiyor

11. ADRENALİN (güçlü nonselektif α ve β agonist) α1 reseptörler ile vazokonstriksiyon → venöz dönüş ve kardiyak debi artar β1 reseptörler ile + inotrop ve kronotrop etkili β2 reseptörler ile vazodilatasyon → iskelet kaslarına kan akımı artar β2 mimetik etki ile olumsuz metabolik etkiler → hiperglisemi → laktat klirensinde azalma ve metabolik asidoz

12. ADRENALİN DOZ •  agonist etki: 0.005-0.02 µg/kg/dk • Vazopressor etki: 0.01-0.1 µg/kg/dk Anaflakside 0.01-0.5 mg SC/İM/İV (15 dk sonra tekrarlanabilir) Anaflaktik şokta 1 mg 500 ml-1 (2 µg ml-1) 1-4 ml dk-1infüzyon Kardiyak arrestte KPR sırasında 1 mg her 3 dk’da bir tekrarlanır

13. ADRENALİN Hazırlama ve Uygulama 1 mg/mL (Adrenalin Galen 1 mg) 50 mL %5 dekstroz içerisine 4 mg Doz 0.01-0.30 μg/kg/dk Santral yoldan uygulanır Bikarbonat, furosemid, fenitoin ile uyumlu değil Aritmi, taşikardi, hipertansiyon, miyokard iskemisine dikkat! Saklama <25ºC oda sıcaklığında ışıktan korunarak orijinal ambalajda

14. NORADRENALİN • Direkt 1 etkiyle arteriyel/venöz vazokonstriksiyon (2 etki yok) • Kan basıncı artar (vazokonstriksiyon ve periferik vasküler direnç artışı) • 1etkiyle miyokard kontraktilitesi artar • β1 adrenerjik +inotrop ve kronotrop etkiler, vagal uyarıya bağlı refleks bradikardiyle dengelenir

15. NORADRENALİN Hazırlama ve Uygulama (ml/st olarak infüzyon hızı) 100 mL %5 dekstroziçerisine 4 mg norepinefrin baz (8 mg norepinefrin) (80 μg/ml) Santral kateterden infüzyon pompası ile 0.01 – 0.04 μg/kg/dk iv infüzyon Yan etkiler Bradikardi, hipertansiyon, aritmiler, miyokard iskemisi Damar dışına (ektravazasyon) çıkarsa doku nekrozu Saklama 2-8ºC oda sıcaklığında ışıktan korunarak orijinal ambalajda

16. DOPAMİN • < 2 µg/kg/dk (DA1 böbrek, mezenter, serebral dolaşımda) vazodilastasyonla kan akımı artar-diürez (aldosteron sentezi ve Na-K ATPaz inhibisyonu sonucu natriürez) • 2-10 µg/kg/dk (1 kalpte ve periferik dolaşımda ) miyokard kontraktilitesi, kalp hızı ve kardiyak debi artar (+ inotrop ve kronotrop etki sonucu) • 10-20 µg/kg/dk (1 periferik) vasküler direnç artar, böbrek kan akımı azalır • >20 µg/kg/dk noradrenalin salıverilmesine bağlı indirekt etkiler Sistemik arteriolar vazokonstriksiyon

17. DOPAMİN ENDİKASYONLARI • Şok tedavisinde atım hacmini artırır • Kardiyak debiyi artırır • Kan basıncını destekler • Böbrek kan akımını idame ettirir • Nitrogliserin/Nitroprussid ile kombine edilir • Kronotrop/disritmojen etkileri kullanımı sınırlar • Taşikardi ve aritmiler • Prolaktin salıverilmesinde azalma • Lenfosit apoptosizi

18. DOPAMİN Hazırlama ve Uygulama (ml/st olarak infüzyon hızı) 200 mg/5 mL dopamin 50 mL %5 dekstroz/ SF /RL içersine (4000 µg/mL) Santral venden infüzyon pompası ile uygulanır Furosemid, bikarbonat ve fenitoin ile geçimsiz Bulanık solüsyonlar ve 24 st sonunda artan sıvılar atılır Yan etkiler Ektopik atımlar, taşikardi, anjina, barsak iskemisi, vazokonstriksiyon Saklama <25ºC oda sıcaklığında

19. DOBUTAMİN Primer β1 adrenerjik etki ile kardiyak kontraktilite artar Dopamine göre Kardiyak dolum basınçları daha düşük Kalp hızına etkisi daha az Sistemik vasküler direnç bir miktar azalır ya da değişmez Artmış kardiyak debi sonucu renal kan akımı artar

20. DOBUTAMİN ENDİKASYONLARI • Düşük debiye bağlı akut sistolik kalp yetmezliğinde inotropik • Kardiyojenik şokta tek başına kan basıncını yükseltmez • Konjestif kalp yetmezliği + koroner arter hastalığı

21. DOBUTAMİN Hazırlama ve Uygulama Doz: 2,5 – 25 μg/kg/dk 50 mL SF/%5 dekstroz/SF/RL içerisine 250 mg dobutamin (5000 μg/mL) Yan etkiler Taşikardi (doz kısıtlayıcı), ektopik atımlar Sodyum bikarbonat, furosemid, fenitoin ile geçimsiz Seyreltilen solüsyonlar 24 st içinde kullanılmalı Saklama 15º-30ºC oda sıcaklığında

22. FENİLEFRİN • Selektif α1 adrenerjik agonist • Doz bağımlı vazokonstriksiyon ve periferik vasküler direnç artışı • Kan basıncı vazkonstriksiyonla arttıkça, vagal reflekslere bağlı kalp hızı yavaşlar (Kardiyak debi düşebilir ancak kalp hızına etki minimal) • Kardiyak ve renal fonksiyonları etkilemeden kan basıncını yükseltir

23. FENİLEFRİN • Spinal anesteziye bağlı hipotansiyonda tercih edilir • Özellikle taşiartimilerin sorun olduğu hastalarda ve diğer ajanların kullanılamadığı durumlarda beta mimetik etkisinin olmaması nedeniyle tercih • Devamlı infüzyonla uygulanır • Yan etkileri aşırı vazokonstriksiyona bağlı • Ventrikül fonksiyonları bozulmuş olan hastalar alfa1 stimülasyona bağlı artmış artyükü tolere edemeyebilirler

24. EFEDRİN • Adrenerjik reseptörlerin nonspesifik uyarılması ve depolardan norepinefrin salıverilmesiyle etki eder • Epinefrine göre daha az potent ve daha uzun etkili • Anesteziye bağlı hipotansiyonda tercih edilir • 5-10 dk arayla 10-25 mg efedrin IV bolus uygulanır

25. İZOPROTERONOL • Pozitif inotrop ve kronotrop etkiyle kardiyak debide artma • Atriyoventriküler iletiyi hızlandırarak kalpte hızlanma • Beta2 mimetik etkiyle iskelet ve pulmoner damarlarda vazodilatasyon ve buna bağlı sistemik ve pulmoner dirençte azalma

26. İZOPROTERONOL • Sistolik kan basıncı değişmezken, ortalama arter ve diyastolik basınçları düşer • Koroner kan akımı değişmez, ancak oksijen tüketimi artşına bağlı iskemi gelişebilir • Hemodinami bozuk olan ve atropine yanıtsız bradikardilerde pil takılana dek kısa süreli kullanılır (1-10 µg/dk) Yan etki • Taşikardi, taşiaritmiler, miyokard iskemisi

27. Nitroprussid+Dopamin Nitrogliserin Normal Kalb debisi (L/dk/m2) Dopamin Nitroprussid Digital 2.5- Kalp Yetmezliği 12 Akciğer konjesyonu Sol ventrikül diastol sonu basıncı (mmHg)

28. Nitratlar (nitrovazodilatörler) damar düz kasındaki cGMP’yi artırarak etki gösterirler Nitrogliserin Nitroprussid Kalp yetmezliğinde dopaminle beraber kullanılır Dopaminin kardiyak dolum basınçlarını artırıcı etkisini azaltırlar Venodilatasyon yaparak önyükü azaltırlar VAZODİLATÖRLER

29. SODYUM NİTROPRUSSİD (SNP) Doğrudan etkili arteriyel ve venöz vazodilatör Yakın takip gerektirir Endikasyonları Hipertansif aciller Aort diseksiyonu Pulmoner ödem

30. SNPHazırlama ve Uygulama Doz 0.25 veya 0.5-10 μg/kg/dk Hazırlama 60 mg/5 mL nipruss sadece %5 dekstroz içinde hazırlanır Saklama Kutu içindeki alüminyum folyo ile ışıktan korumalı set ile uygulanır Hazırlanan çözelti 12 saat dayanıklı Yan etkiler Hipotansiyon, bulantı, kusma

31. SNP • >48-72 st uygulama tiyosiyanat birikimi (<5 – 10 mg/dl olmalı) • Parestezi, tinnitus, bulanık görme, deliryum, nöbet • Yüksek doz/ renal yetmezlik/48-72 st ilaç düzeyi görülmeli • Toksisite durumunda tiyosiyanat hemodiyalizle uzaklaştırılır • SNP non-enzimatik yolla siyanüre ve sonra karaciğerde tiyosiyanata dönüşür • FDA >10 dk 10 μg/kg/dk uygulanmamasını önermekte • Hepatik yetmezlikte siyanit birikir • Metabolik asidoz, dispne, kusma, baş dönmesi, ataksi, senkop • Siyanür toksisitesinde sodyum tiyosülfat siyanürün tiyosiyanata dönüşümü sülfür donorü olarak hızlandırır

32. NITROGLİSERİN Endikasyonları • Akut koroner sendromlar • KABG sonrası • Pulmoner ödem (kalp yetmezliği) • Hipertansiyon • Nitroprussid kontrendikasyonları (ciddi koroner yetmezlik, ileri böbrek/karaciğer hastalığı)

33. NİTROGLİSERİN Saklama <25ºC oda sıcaklığında 0.25-5 µg/kg/dk devamlı infüzyon Önyükü artyükten daha fazla azaltır, inferior MI ve sağ ventrikül yetmezliğinde dikkat! Başağrısı, bulantı, kusma, ani hipotansiyon Uzun süreli kullanımda …

34. KONTRAKTİLİTENİN ARTIRILMASI

35. DİGİTAL

36. FOSFODİESTERAZ (PDE) İNHİBİTÖRLERİ • PDE III inhibisyonuyla cAMP’nin AMP’ye yıkılımını engelleyerek (cAMP’yi artırır) hücreiçi Ca+2 artışıyla kardiyak kontraktiliteyi artırır

37. MİLRİNON • İnotrop+vazodilatör+lusitrop etkiler sonucu preload, afterload ve SVR azalır • Adrenerjik etkileri olmaması nedeniyle beta blokör alanlarda ve ileri kalp yetmezliğinde tercih sebebi • Vazodilatasyon nedeniyle belirgin hipotansiyonu olanlarda kaçınılır • IV bolus (25-75 µg/kg) sonrasında devamlı infüzyon (0.375-0.75 µg/kg/dk)

38. LEVOSİMENDAN Endikasyon :Dekompanze kalp yetmezliği • Ana etkisi kardiyak debi üzerine • Bolus doz sonrası 24 st infüzyonla uygulanması • İnfüzyon boyunca aritmiler ve hipotansiyona a dikkat edilmesi • Kreatinin klirensi <30 mg/dL ve hipotansif olanlarda kullanımdan kaçınılması

39. LEVOSİMENDAN Mekanizma • Kardiyak troponin C’ye bağlanarak miyofilamanda kalsiyumu artırır • Beta agonistlerle indüklenen kontraktiliteyi artırır • ATP duyarlı K kanallarını açarak vazodilatasyon • Metabolitlerinden OR-1896,PDE inhibitörü etkisi vardır İnotrop+vazodilatör= kardiyak debi artar (miyokardın oksijen ihtiyacını artırmadan)

40. LEVOSİMENDAN Hazırlama ve Uygulama 2.5 mg/mL ( 5 mL flakon) Simdax 500 mL %5 dekstroz içerisine 12.5 mg 1 flakon (0.025 mg/mL) 500 mL %5 dekstroz içerisine 25 mg 2 flakon (0.05 mg/mL) Saklama • Buzdolabında (2-8ºC) ama dondurmayın • Seyreltildikten sonra çözelti 24 saat dayanıklı • Sadece İV ve hastanede kullanılır Etki İnfüzyon kesildikten sonra 24 st sürer (7-9 gün sürebilir)

41. SONUÇ