Encefalite antirreceptor NMDA em pediatria: Desafio diagnóstico e terapêutico

1. Artigo de monografia para conclusão da residência médica em pediatria do Hospital Materno Infantil de Brasília (HMIB) Encefalite antirreceptor NMDA em pediatria: Desafio diagnóstico e terapêutico Bárbara Rios Vellasco de Amorim Orientador: Dr. Alexandre Serafim www.paulomargotto.com.br Brasília, 2 de dezembro de 2013

2. INTRODUÇÃO • Encefalite antirreceptorN-metil-D-aspartato (NMDA): • Auto-imune • Forte associação com tumores, principalmente teratoma de ovário • Afeta predominantemente: crianças, adultos jovens e mulheres, com ou sem associação de tumor

3. INTRODUÇÃO • Característica: Progressão dos sintomas em múltiplos estágios: • Alteração aguda do comportamento • Psicose • Catatonia • Posteriormente: • Convulsões, déficit de memória, discinesias, regressões na fala, disautonomia, hipoventilação • Alguns casos: evolução crítica  internação em cuidados intensivos

4. INTRODUÇÃO • Diagnóstico: detecção de anticorpos antirreceptor NMDA no líquor e/ou no soro • Tratamento: • imunoterapia + cuidados multiprofissionais • Prognóstico: • recuperação > 75% dos pacientes

5. DESCRIÇÃO DO CASO: • Paciente do gênero feminino, 9 anos, previamente hígida, queixa de cefaleia occipital  alteração do comportamento • Dias depois: vômito  convulsão tônico-clônica generalizada • Internada: bom estado geral + agressividade • Alta em uso de Fenobarbital

6. DESCRIÇÃO DO CASO: • Em casa: alteração do comportamento, sialorreia, agressividade, episódio de liberação esfincteriana  tremores, agitação, regressão da fala, um pico febril • Internada novamente: • Alteração importante do comportamento • Agitação extrema • Nova crise convulsiva • Iniciado Haloperidol

7. DESCRIÇÃO DO CASO: • Mesmo dia: sonolência, lentidão de raciocínio, ausência de controle esfincteriano • Final do dia: pouca resposta a estímulos dolorosos e verbais • TC de crânio e punção lombar: sem alterações • Iniciados: Aciclovir e Ceftriaxona

8. DESCRIÇÃO DO CASO: • Admitida em UTI: • Ar ambiente, não responsiva, movimentos estereotipados de mãos e boca, hipersecreção, dificuldade de deglutição • Evoluiu com: • crises convulsivas de difícil controle • discinesias oro-línguo-faciais • secreção bucal espumosa • movimentos coreoatetoicos • movimentos elaborados de braços e pernas • crises oculogiras • distonia • rigidez • taquicardia persistente • gritos e sons incompreensíveis

9. DESCRIÇÃO DO CASO: • Investigação para: Lupus, doenças virais, bacterianas e fúngicas  negativas • EEG: Lentificação do ritmo de base • RNM de crânio com contraste: realce leptomeníngeo, aumento do sinal FLAIR nos sulcos e lesão do hemisfério cerebelar esquerdo

10. DESCRIÇÃO DO CASO: • Evoluiu com febre persistente, piora da função respiratória  intubação orotraqueal  traqueostomia • IgM + para toxoplasmose  tratamento para neurotoxoplasmose • Posteriormente o diagnóstico foi descartado com PCR do líquor negativo

11. DESCRIÇÃO DO CASO: • Realizado exame para detecção de anticorpo anti NMDAr no líquor, em dois laboratórios (Barcelona e Estados Unidos): ambos positivos • Pesquisa de tumores ovarianos – negativa • Realizada terapia imunossupressora: 5 dias de Imunoglobulina, 5 dias de pulso com Metilprednisolona, Ciclofosfamida (3 ciclos) e Rituximabe (2 doses)

12. DESCRIÇÃO DO CASO: • Alta da UTI para a enfermaria após dois meses de internação: • liberação da ventilação mecânica • melhora lenta do quadro clínico • contatando em alguns momentos • retorno da diurese e evacuação espontâneas • melhora da taquicardia • menor frequência de crises de agitação • diminuição dos movimentos involuntários

13. DESCRIÇÃO DO CASO: • Até a conclusão do artigo: • Internada em enfermaria, após quatro meses de tratamento: controle lento e gradual da coordenação motora • Senta-se sem apoio e deambula com ajuda dos cuidadores • Oxigênio em traqueostomia quando necessário • Melhora importante dos sintomas em geral • Sem resposta verbal

14. Tabela 1: Características clínicas da paciente estudada.

15. DISCUSSÃO • Encefalite Anti NMDAr: • Mediado por anticorpos contra a subunidade NR1 do receptor NMDA • Características clínicas bem definidas • Primeiro caso descrito no Brasil foi diagnosticado em 2010 • Incidência: Não definida • Dificuldade diagnóstica • Poucos trabalhos publicados • Mais frequente do que se imaginava

16. DISCUSSÃO • Estudo de causas de encefalite no Reino Unido: 4% dos pacientes com encefalite antirreceptor NMDA • 2ª encefalite autoimune mais frequente em crianças • Estudo publicado em 2013 com 577 pacientes: • 81% sexo feminino • 37% < 18 anos • 38% neoplasia subjacente

17. DISCUSSÃO • Pródromos: • Cefaleia, náuseas, vômitos, febre, sintomas trato respiratório superior • Dentro de poucos dias: • Sintomas psiquiátricos • Ansiedade, insônia, medo, hiperreligiosidade, mania, paranoia, retraimento social, comportamentos estereotipados, perda de memória, desintegração da linguagem • Diminuição da responsividade, movimentos anormais e instabilidade autonômica

18. DISCUSSÃO • Movimentos involuntários: • Discinesias oro-línguo-faciais • Coreoatetose de membro e tronco • Movimentos de braços e pernas elaborados • Crises oculogiras • Distonia • Rigidez • Manifestações autonômicas: • Hipertermia, taquicardia, bradicardia, hipersalivação, hipertensão, hipotensão, incontinência urinária, disfunção erétil, hipoventilação

19. DISCUSSÃO • Mais comumente: • Sintomas neurológicos em crianças e sintomas psiquiátricos em adultos • Na maior parte dos casos, evoluem para uma síndrome semelhante • A detecção de um tumor subjacente depende: idade, sexo e etnia

20. DISCUSSÃO • Pacientes sem tumores: períodos de inconsciência e confusão mais longos e/ou mais graves • Neoplasias associadas: Tumor de células germinativas de testículo, neuroblastoma, linfoma Hodgkin e teratoma de ovário • Não foi detectada a presença de tumor na paciente descrita  incomum em sua faixa etária

21. DISCUSSÃO • Recomendado rastreamento periódico para teratomas ovarianos por pelo menos dois anos • Pacientes costumam ser submetidos a diversas investigações e tratamentos empíricos antes de se chegar ao diagnóstico

22. DISCUSSÃO • Exames complementares: • RNM de crânio: alterada em 45% dos pacientes • Hiperintensidade em T2 ou FLAIR no hipocampo, córtex cerebelar ou cerebral, em regiões frontais ou insulares, núcleos da base, tronco cerebral ou no cordão espinhal. • Aprimoramento sutil do contraste nas áreas afetadas ou nas meninges

23. DISCUSSÃO • EEG: alterado em 90% dos pacientes • Retardo e desorganização não específicos na atividade cerebral • LCR: alterado em 70% dos pacientes • Moderada leucocitose (predomínio linfócitos), proteína normal ou ligeiramente aumentada

24. DISCUSSÃO • O caso descrito apresentou RNM, EEG com alterações típicas da doença e líquor sem anormalidades • Confirmação: Identificação de anticorpos anti NMDAr no líquor e/ou no soro • Sensibilidade no líquor: 100% • Sensibilidade no soro: 90% • Tratamento: Imunoterapia e remoção do teratoma, se existente

25. DISCUSSÃO Terapia de primeira linha • Imunoterapia: Terapia de segunda linha Terapia de Primeira linha: Imunoglobulina por 5 dias e pulsoterapia com Metilprednisolona por 5 dias. Plasmaférese (menos utilizada). Terapia de segunda linha: Rituximabe (a cada semana, durante quatro semanas) e Ciclofosfamida (ciclos mensais).

26. DISCUSSÃO • Estudo em pacientes pediátricos, após seguimento médio de 17 meses: • 85% melhora substancial • 10% incapacidade moderada ou grave • 1 paciente foi a óbito • Maioria: restabelecimento alcançado de 8 a 12 meses após o início dos sintomas • Recuperação total: mais frequente em pacientes que tiveram um teratoma, que foi removido

27. DISCUSSÃO • Mortalidade estimada: 4% • Geralmente associada a comorbidades secundárias adquiridas na UTI • Recidivas: 20-25% • Recomendada a imunossupressão contínua em indivíduos sem teratomas após a interrupção das imunoterapias iniciais

28. DISCUSSÃO • Deve ser suspeitada: • Rápida mudança de comportamento • Movimentos anormais • Convulsões • Sinais​​ de instabilidade autonômica • Hipoventilação Tem sido diagnosticado com frequência crescente na população pediátrica!

29. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Lizuka T, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. The lancet neurology. 2013 feb;12(2):157-165. 2. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol (London). 2011;10:63-74. 3. Borlot F, Santos MLF, Bandeira M, Liberalesso PB, Kok F, Júnior AL, Reed UC. Encefalite anti-receptor N-metil-D-aspartato na infância. Jornal de Pediatria. 2012;88(3):275-8. 4. Armangue T, Titulaer MJ, Málaga I, Bataller L, Gabilondo I, Graus F, Dalmau J. Pediatric anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis—clinical analysis and novel findings in a series of 20 patients. The journal of pediatrics. 2013 apr;162(4):850-6. 5. Florance NR, Davis RL, Lam C, Szperka C, Zhou L, Ahmad S, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents. Ann Neurol (Boston). 2009;66:11-18.

30. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 6. Soares EMV, Kauark RBG, Rocha MSG, Brucki SMD. Anti-NMDA-R encephalitis. Dement Neuropsychol. 2013 sep;7(3):304-7. 7. Day GS, High SM, Cot B, Tang-Wai DF. Anti-NMDA-Receptor encephalitis: case report and literature review of an under-recognized condition. Journal of General Internal Medicine. 2011 feb;26(7):811-6. 8. Houtrow AJ, Bhandal M, Pratini NR, Davidson L, Neufeld JA. The rehabilitation of children with anti-NMDA-Receptor encephalitis: a case series. Am J Phys Med Rehabil. 2012 may;91(5):435-441. 9. Houtrow AJ, Bhandal M, Pratini NR, Davidson L, Neufeld JÁ. The rehabilitation of children with anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis: a case series. Am J Phys Med Rehabil. 2012 may;91(5):435-441. 10. Kashyape P, Taylor E, Ngb J, Krishnakumar D, Kirkham F, Whitney A. Successful treatment of two paediatric cases of anti-NMDA receptor encephalitis with cyclophosphamide: the need for early aggressive immunotherapy in tumour negative paediatric patients. European journal of paediatric neurology. 2012;16:74-8.