Dr. Steffen P. Luntz Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg

1. Planung und Organisation Klinischer Studien Dr. Steffen P. Luntz Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg

2. Deutsches Ärzteblatt 2002;99:B2010

3. Medizinprodukte • Immer sicher? • Alles bekannt? Dtsch Arztebl 2008; 105(12): A-617 Dtsch Arztebl 2008; 105(30): A-1592

4. Klinische Studien Ziel: • Anerkennung neuer Therapieoptionen • Sicherheit, Wirksamkeit Erstattungsfähigkeit Voraussetzung: • gute, aussagekräftige klinische Studien • hohe Relevanz • valide Daten • (inter-)nationale Akzeptanz

5. Evidence-Level der Therapien http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp

6. Evidence-Level der Therapien Evidence based Eminence based http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp

7. Ethik & Recht Ethische Grundsätze(z.B. Deklaration von Helsinki) Gesetze & Verordnungen Richt- & Leitlinien AMG/MPG EU-GCP ICH-GCP Grundsätze zur ordnungs-gemäßen Durchführung ... Berufsordnung der Ärzte

8. Qualitätssicherung Norm DIN EN ISO 14155 Anleitungen zur Durchführung von klinischen Studien mit Medizinprodukten am Menschen Teil 1: Allgemeine Anforderungen Teil 2: Klinische Prüfpläne weitgehende Übereinstimmung mit ICH-GCP Guideline

9. Strukturgleichheit der zu vergleichenden Gruppen Beobachtungsgleichheit Alter, Geschlecht, Rahmenbedingungen Behandlungsgleichheit Ausreichende Wiederholung Verallgemeinerungsfähigkeit der Ergebnisse Grundprinzipien

10. Königsdisziplin • Prospektiv • Kontrolliert • Randomisiert • Doppelblind

11. Prüfplan/ Studienprotokoll Detailierte Beschreibung von • Zielsetzung, Methodik, Parametern, Statistik und Organisation einer klinischen Prüfung • Grundvoraussetzung dafür, dass die Studie • einheitlich • systematisch • für andere reproduzierbar durchgeführt werden kann.  nur so vergleichbare und auswertbare Ergebnisse möglich • Basis für Bewertung, Genehmigung, Monitoring und Auditing nach DIN EN ISO 14155

12. Biometrische Analyse, Tabellen/ Grafiken/ Listings, Abschlussbericht, Meldung des Studienendes an EK/ Regierungspräsidium Vorlage/ Anzeige bei EK und Behörden, Initiierung/ Training der Prüfzentren, DB-Pilotphase Teamzusammenstellung (Sponsor, CRO), Protokollerstellung, CRF-Design u. -Druck, Datenbankprogrammierung, Prüfarztrekrutierung u. Zentrumsbeurteilung/ Vorscreening, Investigator Meetings Studientreffen, Patienten-Screening u. Visits, Datenerhebung/- übertragung, On-site Monitoring, Query-Generierung/ -Beantwortung, Close-out visits Studienorganisation:Zeitbedarf Arbeitsaufwand Auswertung/ Studienende Planung/ Vorbereitung Initiierung Durchführung

13. Zeitplan Studie zum Zahnersatz (MPG): • Idee: Juni 1999 • Prüfplan: 28.3.2000 • Sponsor: März 2000 • Ethikkommission: 06.9.2000 • Amendment: 28.2.2001 • Erster Patient: 21.5.2001 • Ende Rekrutierung: 21.5.2004

14. Kontroll- / Vergleichstherapie Studientherapie • zu untersuchendes, inovatives (?) Therapiekonzept Plazebo • als Vergleichstherapie, wohl wissend, dass das Plazebo selbst weitestgehend „wirkungslos“ ist Standardtherapie • die alternative Gabe einer Standardtherapie ist dann als Vergleichstherapie zu wählen, wenn eine solche Therapie allgemein auch als Standard akzeptiert ist

15. Behandlung A Behandlung B Parallelgruppen-Design Jeder Patient erhält nur eine Behandlung  die Behandlungen werden in separaten Gruppen (Stichproben) untersucht Gr I Randomisierung Gr II Bsp. Stent: beschichtet versus unbeschichtet

16. Cross over Design Jeder Patient erhält in randomisierter Abfolge jede Behandlung  alle Behandlungen werden in der gleichen Stichprobe untersucht Periode I Periode II Periode III Gr I Behandlung A Behandlung B A Random Gr II Behandlung B Behandlung A B Wash out Wash out Bsp. Schrittmacher: alternierend 2 Programmierungen

17. Klinischer Endpunkt Überlegenheit? Was? Wann? Wie? Wer? Relevanz?

18. Eine gute Zielgröße ist ... • reliabel: gleiches Ergebnis trotz verschiedener Untersucher und Wiederholungen • valide: kein systematischer Fehler • relevant: Änderung der Zielgröße bedeutet eine bedeutsame Verbesserung/ Verschlechterung der Krankheit

19. relevant Lebensqualität ... Blutwerte reliabel schnell erhoben Tumorremission ... Überlebenszeit relevant Messwert Knochendichte ... Fraktur Ereignis Abwägungen

20. Cave Surrogatparameter Beispiel CAST-Studie: • Encainid und Flecainid reduzierten ventrikuläre Arrythmien, aber • 56 von 730 Patienten in Behandlungsgruppe starben, versus 22 von 725 in Placebogruppe N Engl J Med. 1989 Aug 10;321(6):406-12

21. Ablaufplan Bsp. ORCHID Studie: UA-#: Gips versus OP

22. Visitenplan

23. Sicherheit Aktivitäten zur Entdeckung, Beurteilung, sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung von potentiellen Gefahren durch das Prüfprodukt Ziel: Verbesserung der Sicherheit durch Erfassen, Analysieren und Abwehren von Risiken

24. Verantwortlichkeiten Prüfzentrum • Detailkenntnis des Protokolls • incl. aller Unterlagen • Verfügbarkeit Personal bzw. Ressourcen • interne Aufgabenzuteilung (Arzt, Study Nurse etc.) • Organisation von Zeit, Raum, Logistik • Einhaltung des Studienablaufs • Information aller Schnittstellen • zeitnahe Dokumentation (Patientenakte und CRF) • laufendes Screening der Patienten

25. Rekrutierungszahlen DISPACT Trial

26. Rekrutierungszahlen

27. Qualitätssicherung vor Resektion Skalpell nach Resektion Stapler DISPACT Trial

28. Besondere Schwierigkeiten • Mitführen einer Kontrollgruppe schwierig • Plazebo-Kontrollen häufig nicht vertretbar • Verblindung kaum möglich • häufig sehr langwierig • hohe Patientenzahl für kleine Therapie-Effekte • lange Nachbeobachtung • Meldungen auch der beinahe Vorkommnisse, Gefährdung Dritter etc.

29. Zusammenfassung Definitionsphase: Projektidee, Synopse Studienplanung Prüfplan, Medikament, Biometrie, Behörden Planungsphase: CRF, DM, Logistik Realisierungsphase: Klinische Durchführung mono- oder multizentrisch Studienmaterial Projekt-Management, Finanz-Management Zentral-, Referenzlabor, Probenlogistik Audits, Inspektionen QS, Monitoring SAE-Meldung Abschlussphase: Auswertung, Bericht, Archivierung

30. KKS - Fakultärer Auftrag • Unterstützung aller Aspekte klinischer Forschung • Tragfähige, qualitätsgesicherte Studienprojekte • Optionales Dienstleistungsangebot • Fakultätsintern und -extern • Unabhängigkeit von Instituten und Kliniken • keine eigene akademische Profilierung

31. KKS Heidelberg Administration/ Finanzen/ PR Pädiatrie-Modul (gemeinsam mit Universitätskinderklinik) Personal Studienzentrum der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (SDGC) (gemeinsam mit Chirurgischer Universitätsklinik) IT Wissenschaftl./ methodischer Studiensupport Biometrie Pharmako- vigilanz QA/Auditing Fort-bildung Monitoring Studien-assistenz DM

32. Kontakt KKS Heidelberg Voßstr. 2/ Gebäude 4410 69115 Heidelberg Tel.: 06221 / 56-34502 Fax: 06221 / 56-1331 www.kks-hd.de