Maligne Hyperthermie - The Ugly -

1. Maligne Hyperthermie - The Ugly - Klinik für Anästhesie, Intensivmedizin und Schmerztherapie CA Prof. Dr. med. Meier - Hellmann, CA Dr. med. Burgard N.Löffler, KAIS Erfurt

2. Maligne Hyper-thermie - Beispiel - N.Löffler, KAIS Erfurt

3. Maligne Hyperthermie - Übersicht - Definition / Geschichtlicher Verlauf • Symptome Pathophysiologie • Medikamente Therapie • Zusammenhänge / Nachweise • Beispiele N.Löffler, KAIS Erfurt

4. Maligne Hyperthermie - Beispiel - Narkoseprotokoll aus dem Klinikalltag - 57 jährige Patientin (Strumektomie) - ASA II, ohne nennenswerte Vorerkrankungen - PONV, Z.n. Thrombophlebitis - Allergien gegen ASS, Amoxicillin - Epidermiolyse an den Händen nach Propofolapplikation - Vater mit Mitte 40 an Muskel- schwund verstorben Forderung: Triggerfreie Narkose Keine besonderen Untersuchungen N.Löffler, KAIS Erfurt

5. Maligne Hyperthermie - Beispiel - Narkoseverlauf: - Einleitung mit Etomidat, Fentanyl und Esmeron - Zur Aufrechterhaltung der Narkose wurde Sevofluran verabreicht (0,7 - 0,9 MAC) Der Narkoseverlauf gestaltete sich ohne Zwischenfälle Patientin sollte jetzt eine Tympano- plastik in Vollnarkose erhalten ( Medikamentenwahl ?) N.Löffler, KAIS Erfurt

6. Maligne Hyperthermie- Definition / Geschichtlicher Verlauf - Definition: „Die maligne Hyperthermie ist eine genetisch determinierte, lebensbedrohliche Störung der Skelettmuskelfunktion, die durch volatile Anästhetika und Succinylcholin ausge- löst wird und mit einem exzessiven Anstieg des Stoffwechsels und der Körpertempera- tur einhergeht.“ Die Maligne Hyperthermie ist ein Chamäleon mit vielfältigen Symptomen und variablem Verlauf. Es gibt schleichende und foudroyante Verlaufsformen, deren Prognose von der frühzeitigen Erkennung und Intervention abhängig ist. N.Löffler, KAIS Erfurt

7. Maligne Hyperthermie- Definition / Geschichtlicher Verlauf - 1846 Erste Äthernarkose 1900 Erste Berichte über Ereignisse von Hyperthermie im Zusammenhang mit Narkose 1916 Veröffentlichung von 12 Fällen ungeklärter postoperativer Temperaturan- stiege in Form eines „fulminanten Hitzschlags“ 1929 Häufung anästhesieinduzierter, therapierefraktärer Hyperthermien mit letalen Konsequenzen bei Kindern 1960 Erste Zusammenhänge zwischen narkosebedingter maligner Hyperthermie und genetischer Disposition 1966 Tierexperimentelle Auslösung einer MH durch Succinylcholingabe 1975 Erster Therapieversuch der malignen Hyperthermie mittels Dantrolen, das ur- sprünglich als Antibiotikum entwickelt wurde N.Löffler, KAIS Erfurt

8. Maligne Hyperthermie- Definition / Geschichtlicher Verlauf - 1976 Anwendung von Dantrolen zur MH - Prophylaxe 1977 MH ist häufigste anästhesiebedingte Todesursache in Nordamerika und Europa (Letalität 70 - 80%) 1979 Senkung der Letalitätsrate der MH auf unter 10% durch Einführung intravenös applizierbaren Dantrolens 1980 Einführung von Dantrolen i.v. in Deutschland 1984 In vitro Kontrakturtest zur Diagnosesicherung der MH wird etabliert 1991 Genetische Mutationsorte werden auf der DNA entdeckt 2001 Erste Gentests zur Bestätigung einer MH - Disposition N.Löffler, KAIS Erfurt

9. Maligne Hyperthermie- Definition / Geschichtlicher Verlauf - Häufigkeit: 1 : 250.000 Anästhesien 1 : 60.000 Allgemeinanästhesien in Deutschland 1 : 10.000 genetische Prävalenz 1 : 4500 unspezifische Formen (Tachykardie, Masseterenspasmus) 1 : 4000 bei Anästhesien mit volatilen Anästhetika + Succinylcholin (RSI) 1 : 25 bei Succinycholin / Halothan Narkosen bei Kindern mit Strabismus - MH kann bei allen Menschenrassen auftreten - Leichte Prädominanz bei Männern und Kindern / Jugendlichen Helios Klinikum Erfurt: 22.500 Narkosen / Jahr davon 20.100 Allgemeinanästhesien N.Löffler, KAIS Erfurt

10. Maligne Hyperthermie- Symptome - Frühsymptome: - Tachykardie / Tachyarrythmie (>80%), HRST, HKS - Rigor der Skelettmuskulatur, besonders der Kiefermuskulatur (50-80%) - Tachypnoe - Hyperkapnie - Abnormale Erwärmung des CO2- Absobers - Instabiler Kreislauf (Hypertonie / Hypotonie) - Abfall SPO2 - Hautblässe / gefleckte Zyanose N.Löffler, KAIS Erfurt

11. Maligne Hyperthermie- Symptome - Spätsymptome: - Metabolische Azidose - Hyperkalzämie - Hyperkaliämie - Körpertemperaturanstieg (langsam oder fulminant bis 1°C / 5min) - CK - Anstieg im Plasma - Myoglobinämie / Myoglobinurie - Lebensbedrohliche Zustände (Multiorganversagen) - Krämpfe - Herzstillstand - weite reaktionslose Pupillen - Verbrauchskoagulopathie - Nierenversagen (Rhabdomyolyse) - Lungenödem N.Löffler, KAIS Erfurt

12. Maligne Hyperthermie- Pathophysiologie - Pathophysiologie: N.Löffler, KAIS Erfurt

13. Maligne Hyperthermie- Medikamente - MH auslösende Triggersubstanzen:gefahrlos anwendbar sind: depolarisierende Muskelrelaxantien: nicht depolarisierende Muskelrelaxantien - Succinylcholin (protektive Wirkung) volatile Anästhetika: - Xenon - Halothan- Lachgas - Enfluran - Isofluran - Cholinergika - Sevofluran - Parasympatholytika - Desfluran - Sympathomimetika - Äther - Lokalanästhetika - Digitalis - Kalzium N.Löffler, KAIS Erfurt

14. Maligne Hyperthermie- Medikamente - Folgende Substanzen sollten ebenfalls MH - Patienten nicht verabreicht werden: - Phenothiazine - MAO - Hemmer - Trizyklische Antidepressiva - Haloperidol / Droperidol Faktoren die eine MH - Auslösung begünstigen können: - Stress (insbesondere Angstreaktionen) - Cresole N.Löffler, KAIS Erfurt

15. Maligne Hyperthermie- Therapie - Massnahmen bei MH - Verdacht während der Narkose: Sofortmassnahmen: - Applikation von Triggersubstanzen beenden (Vapor zu und ab, Atemkalk + Beatmungsschläuche wechseln) - Atemminutenvolumen (3 fach) und Frischgaszufuhr (maximal) erhöhen, 100% O2 - Infusion von Dantrolen 2,5 mg/kg schnellstmöglich (8-10 Flaschen bei Erwachsenen) Fortführung der Infusion bis klinische Leitsymptome verschwinden (Literaturempfehlung mindestens 10 mg/kg in 20 Minuten) (Gesamtdosis ca. 10 mg/kg in 24h, Einzelfälle bis 40 mg/kg in 24h) - Die Therapie muss bereits bei Verdacht erfolgen! WICHTIG: - keine Verlegung eines vital instabilen Patienten (auch OP -->INT) - keiner Senkung der Körpertemperatur den Vorzug geben - keine Ca - Antagonisten verabreichen (Dantrolen + Verapamil = Herzschwäche) - kein Digitalis verabreichen N.Löffler, KAIS Erfurt

16. Maligne Hyperthermie- Therapie - Massnahmen bei MH - Verdacht während der Narkose: Folgemassnahmen: - Anästhesievertiefung - Relaxierung mit einem nicht - depolarisierenden Muskelrelaxans - Verlegung auf eine Intensivstation nach Stabilisierung - Evtl. weitere Dantrolengabe - Azidoseausgleich mit Natriumhydrogenkarbonat (1 mmol/kg) - Forcierte Diurese - Heparinisierung (Prophylaxe der Verbrauchskoagulopathie - Therapie der Hyperkaliämie (Glukose - Insulininfusion, Kalziumapplikation) - Therapie der Hyperthermie (Oberflächenkühlung / kühle Infusionslösungen) - Laborkontrollen (BGA, Elektrolyte, CK, Transaminasen, Myo, BB, Krea, GFR, Gerinnung, etc.) N.Löffler, KAIS Erfurt

17. Maligne Hyperthermie- Therapie - Dantrolen: - Ursprünglich als Antibiotikum konzipiert worden - Weder antimikrobielle noch zentralwirksame Wirkung - Muskelrelaxierende Wirkung wurde zufällig an Mäusen entdeckt (verminderte Bewegungsfähigkeit und relaxierte Haltung) - Therapie von Spastiken und Kontrakturen - Direkter Wirkungsort ist die quergestreifte Skelettmuskulatur (rein periphere Wirkung) - Hemmung der Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Myoplasma durch Inhibition der Signaltransduktion vom DHP auf den Rhyanodinrezeptor, ohne die Wiederaufnahme von Kalzium zu beeinflussen - UAW: Übelkeit, Erbrechen, migräneartige Kopfschmerzen, postpartale Uterusatonie - G. G. Harrison erforschte Eignung von Dantrolen als Therapeutikum und Prophylaktikum der Malignen Hyperthermie bei Schweinen N.Löffler, KAIS Erfurt

18. Maligne Hyperthermie- Therapie - Therapiewirkung: - Anhaltende Stabilisierung der HF auf Normwerte - Verringerung des Atemminutenvolumens auf Normalwerte - Rückgang der Hyperkaliämie - Fiebersenkung bis zur Normothermie - Konstante oder rückläufige metabolische Azidose N.Löffler, KAIS Erfurt

19. Maligne Hyperthermie- Dantrolen - N.Löffler, KAIS Erfurt

20. Maligne HyperthermieDantrolen im ZOP: Lagerraum neben Saal 7 N.Löffler, KAIS Erfurt

21. Maligne HyperthermieDantrolen in der HNO: Einleitung Kindersaal N.Löffler, KAIS Erfurt

22. Maligne HyperthermieDantrolen im FMK: Aufwachraum im OP N.Löffler, KAIS Erfurt

23. Maligne Hyperthermie- Zusammenhänge / Nachweise - Erkrankungen, die mit der MH in Zusammenhang stehen: Neuromuskuläre Erkrankungen - Central Core Disease - King Denborough Syndrom - Duchenne Muskeldystrophie (50% MH - Disposition) - Becker Muskeldystrophie - Myotonia Congenia Weitere kontrovers diskutierte Erkrankungen - Osteogenesis Imperfecta - SIDS MH - ähnliche Reaktionen können nach Kokain- / Extasy- / Alkoholabusus auftreten oder nach extremer körperlicher Belastung N.Löffler, KAIS Erfurt

24. Maligne Hyperthermie- Zusammenhänge / Nachweise - Tests: Genetische Tests: - Dihydropyridinrezeptor (regelt Kalziumeinstrom in Muskelzelle) mit Rhyanodinrezeptor am sarkoplasmatischen Retikulum verbunden - Mutation des Rhyanodinrezeptors, 30 Punktmutationen bekannt - Damit können 35 - 40% der MH - Betroffenen identifiziert werden In vitro Kontrakturtest: - Muskelfasern werden mit aufsteigenden Konzentrationen von Halothan und Koffein versetzt, während sie elektrisch stimuliert werden - Abnorme Kontrakturen bei MH - Disposition - Sensitivität 99%, Spezifität 94% N.Löffler, KAIS Erfurt

25. Maligne Hyperthermie- Zusammenhänge / Nachweise - Vererbung der Rhyanodinrezeptormutation Autosomal dominanter Erbgang mit variabler Penetranz und unterschiedlicher Expressivität. Die Erblichkeit wird über zwei oder drei Gene weitergegeben Wahrscheinlichkeit der Weitergabe an die Nachkommen liegt bei 50 % N.Löffler, KAIS Erfurt

26. Maligne Hyperthermie- Zusammenhänge / Nachweise - Wann schicke ich einen Patienten zur MH - Abklärung? - Narkosezwischenfall mit MH - Verdacht - narkoseinduzierter Masseterspasmus - Rhabdomyolyse - familiärer MH - Verdacht - ungeklärte myopathische Symptome (z.B. chronische CK - Erhöhung) Wichtig sind Aufklärung über Erkrankung, klinische Notwendigkeit der Untersuchung, Möglichkeiten der Vererbung Wohin schicke ich den Patienten zur MH - Abklärung? - Verschiedene Zentren haben sich auf Untersuchungsmethoden der MH - Disposition spezialisiert N.Löffler, KAIS Erfurt

27. Maligne Hyperthermie- Zusammenhänge / Nachweise - Zentren für Maligne Hyperthermie In Deutschland Uniklinik Leipzig: MH - Zentrum (0341/9717700) OA Rüssert (0341/9719704) N.Löffler, KAIS Erfurt

28. Maligne Hyperthermie- Zusammenhänge / Nachweise - Anästhesie bei MH - Veranlagung oder MH - Verdacht - Ausgangswerte: Temperatur, neurologischer Status, Labor (BGA, E´lyte, CK) - Vorbereitung der Akutintervention (Personal, Intensivkapazität...) - Alte Narkoseprotokolle, Arztbriefe, Konsile - Stressreduktion: Aufklärung, gute Prämedikation (Mittel der Wahl: Benzodiazepine) - Dekontamination des Beatmungsgerätes: - Vapor muss Entfernt sein - Alle (leicht) auswechselbaren gasleitenden Bauteile müssen erneuert werden - Gerät 10 min mit 10 l/min Frischgasflow fluten - Notfallmedikamente in Bereitschaft, 10 mg/kg Dantrolen in Reichweite - Mindestens Basismonitoring + Temperatur, grosslumige Zugänge - Triggerfreie Allgemeinanästhesie oder Regionalanästhesie - Stressfreie Ein - und Ausleitung - Postoperative Überwachung 4 - 24 h (auch Laborkontrollen) N.Löffler, KAIS Erfurt

29. Maligne Hyperthermie - Beispiel - Extern gelagertes Dantrolen N.Löffler, KAIS Erfurt

30. Succinylcholin Isofluran Umlagerung 42,8° 160 100 Maligne Hyperthermie - Beispiel - Verzögerte MH N.Löffler, KAIS Erfurt

31. 180 100 Beobachtungslücke Maligne Hyperthermie - Beispiel - Zu späte Therapie N.Löffler, KAIS Erfurt