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PEI. Desarrollo clínico

PEI. Desarrollo clínico. Nuria Prieto Farmacología y Evaluación clínica. División de Medicamentos de Uso Humano. Agencia Española del Medicamento y Productos S anitarios nprieto@aemps.es. Introducción RD 223/2004 “Por el que se regulan los Ensayos clínicos con medicamentos”.

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  1. PEI. Desarrollo clínico Nuria Prieto Farmacología y Evaluación clínica. División de Medicamentos de Uso Humano. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios nprieto@aemps.es

  2. IntroducciónRD 223/2004 “Por el que se regulan los Ensayos clínicos con medicamentos” • Art2. Forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico. • Art24. AEMPS hará constar en la autorización del EC la calificación de dicho medicamento como producto en fase de investigación. • Cap XI. Vigilancia y la seguridad de los medicamentos en investigación.

  3. SOLICITUD DE CALIFICACIÓN PEI Nº • Medicamento para el que se solicita: • Nombre del principio activo, forma farmacéutica, concentración por forma farmacéutica/Indicación solicitada/Vía de administración: • Breve descripción del mecanismo de acción:

  4. EXPEDIENTE DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN (Parte clínica): • Resumen y análisis de los estudios de farmacología clínica ( con referencia a las dosis, vía de administración y población estudiada) • Datos principales de farmacocinética • Datos principales de farmacodinamia • Resumen y análisis estudios dosis respuesta (con referencia a las dosis, vía de administración, población y variables de valoración estudiadas)

  5. EXPEDIENTE DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN (Parte clínica): • Resumen y análisis datos previos de eficacia (con referencia a las dosis, vía de administración, población y variables de valoración estudiadas) • Datos relevantes de seguridad • Idoneidad de los datos proporcionados para avalar el EC propuesto

  6. Ensayo clínico asociado PEI • Fase I: estudios de farmacocinética farmacodinamia; • Fase II: estudios exploratorios; • Fase III: estudios confirmatorios; • Fase IV: ensayo con medicamentos autorizados y utilizados en las indicaciones autorizadas para obtener más información ej. sobre la posología, población diana, o seguridad.

  7. Ensayo clínico asociado PEI • Pertinencia del ensayo “proof –of- concept”. • Objetivos: Definidos y adecuados • Criterios de selección • Criterios de retirada

  8. Ensayo clínico asociado PEI • Tratamiento • Deben estar bien definidos los medicamentos, • Dosis • Pauta de administración. • Pautas de incremento o reducción de dosis claras (si procede). • Desarrollo del ensayo:   Secuencia de visitas, monitorización, etc.

  9. Ensayo clínico asociado PEI • Seguridad: • Plan de seguimiento de la seguridad de los sujetos en el ensayo. • Posible necesidad de un Comité independiente de monitorización de datos. • Posible necesidad de análisis intermedios. • Consideraciones éticas y legales: • Deben incluirse previsiones respecto al respeto de la normativa legal vigente, y previsiones de publicación.

  10. Claves del desarrollo clínico Prueba de concepto Manejo de riesgos Desarrollo preclínico. Experiencia previa

  11. EMA/CAT/571134/2009Reflection paper on stem cell-based medicinal products

  12. EMA/CAT/571134/2009Reflection paper on stem cell-based medicinal products • Prueba de concepto “proof-of-principle” • Demostrar • Estudios preclíncos relevantes • Experiencia clínica previa de la patología a tratar • Estudios iniciales propios • Utilidad • Encontar variables clínicas relevantes para los posteriores ensayos de eficacia y seguridad.

  13. Manejo de riesgosEMEA/CHMP/SWP/28367/07 “first-in-human clinical trials with investigational medicinal products” • Aspectos claves • Primeradosis • Ruta y la velocidad de adminstración, número de sujetos/pacientespordosis (cohorte) • Secuencia y los intervalos de dosificación de los pacientes /sujetos de unamismacohorte • Escalada de dosis • Transición entre cohortes • Reglas de parada • Personal responsable de lasdecisiones del número de pacientes/sujetospordosis y la escalada de dosis

  14. Manejo de riesgos • EMEA/CHMP/SWP/28367/07 ( “first-in-human clinical trials with investigational medicinal products”) • El protocolodebedescribirunaestrategiaparamanejar los riesgos • Monitorización de lasreacionesadversas • Procedimientosparamodificar el ensayo o pararsifueranecesario • Responsable: promotor • EMEA/CHMP/410869/2006 (“Guidelineonhumancell-based medicinal product”) • Al comienzo del desarrollo un análisis inicial del riesgo puede basarse en los conocimientos existentes: • del tipo de producto • la intención de uso del producto • Esto puede actualizarse a medida que se conocen más datos a lo largo del desarrollo del producto para permitir un caracterización más precisa del riesgo concreto

  15. ¿Dónde están los riesgos ? • Riesgos de los donantes • Riesgospara los pacientesasociados a la calidad del producto en particular • Riesgospara los pacientesasociados al almacenamiento y distribución del producto • Riesgosasociados con el procedimiento de administración • Riesgosrelacionados a la interacción del producto y el paciente • Riesgo de infección (tipo de vector, célulasdiana, de la peristencia del vector, de la potenciallatencia o reactivación del vector) • Riesgosrelacionados con la persistencia del producto en el paciente • Riesgos de re-administración

  16. ¿Hablamos de riesgos especiales? • Origen del PEI (autólogo-heterólogo); • La capacidad de proliferación /diferenciación del PEI • Iniciación de respuesta inmune (como diana o efector) • Nivel de manipulación celular (in vitro/ex vivo expansión/activatión/ diferenciación/manipulación genética/criopreservación) • Modo de administración (perfusión, aplicación quirúrgica)

  17. Particularidades de un PEI. Terapias Avanzadas

  18. Farmacodinamia Modo de acción Biomarcadores

  19. Farmacodimamia • Aunque no se conozca al detalle se deberíaconocer el principal efecto • test de funcionalidad • ensayosestructurales e histológicospueden ser necesarios • Microscopia, tecnicas de imagen, actividadenzimática • Cuando el productoincluya un componente no celular, compatibilidadclínica • Defenir el modo de acción • Dependiente de lascélulas • Moléculassecretadasporlascélulas • O del grado de prendimiento “engraftment” en el tejidohuesped.

  20. Farmacocinética • No convencional ADME • Precisar ; proliferación/diferenciación, distribuciónpor el organismo. • Repetidasadministraciones, investigar la pauta de dosificaciónsegún el ciclo de vida y la expansión del producto. • Marcadores / trazadores • La presencia de células en distintoslugares a lascélulasdiana. • La capacidad de proliferación de los productosbasados en célulasmadres “renewal potential”

  21. Dosis respuesta • Fundamentada en la calidad del producto en los resultados de preclínica y en la potencia del producto • La dosispuedeestarinfluenciadaporlascaracterísticas del paciente: • Volumen de tejidoperdido • La dosisutilizada en los estudiosconfirmatoriosdeberíaestarfundamentada en los estudiofaseI/II • IdentificarunaMínimadosisefectiva (dosismásbajaparaobtenerefecto) • Rangoóptimo de dosis • Dosis Maxima segura. Máximadosis con un aceptablemargen de seguridad

  22. Eficacia clínicaEstudios confirmatorios • Demostrar la eficacia en la población de pacientes en la que se sepretendesuuso • Utilizarendpointclínicamenterelevantes • Régimen de dosificaciónadecuadopara un efectoterapéutico. • Duración del efectoterapéutico • Permitirunaadecuadaevaluación del beneficioriesgo(alternativasterapéuticaspara la poblacióndiana). • Cualquierdesviaciónnecesitaría ser justificada en concordancia con lasguíasgenerales y específicas de la condiciónestudiada

  23. Eficacia clínicaEstudios confirmatorios • Clínicamentevalidados. • Correlación con el beneficio. • Dependientes de estudios de largaduración. Necesidad de estudio post-autorización. ¿Variables de eficacia subrogadas?

  24. Eficacia clínicaEstudios confirmatorios • Si difieren de los estudios conducidos con otros medicamentos para la misma indicación • Discutir el diseño del estudio con las autoridades para optimizar el desarrollo. (Scientifical Advice)

  25. Seguridad clínicaEstudios confirmatorios • Capacidad de formar teratomas • Lugares anatómicamente sensibles • Capacidad de persistencia de las células (“self-renewal”) • Minimizar la presencia en tejidos no diana • Los estudios de follow-up pueden combinar la eficacia y seguridad a largo plazo

  26. Mensaje final • En general el desarrolloclínico de lasterapiasavanzadasdebería en principio, seguir los mismosrequerimientosquecualquierotromedicamento. • Incluirestudios de farmacodinamia, farmacocinética, mecanismos de acción, búsqueda de dosis y estudiosconfirmatorios. • Las excepciones se veráncasoporcaso y siemprejustificadas.

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