Entérocoques résistants aux glycopeptides : pourquoi est-ce si grave?

1. Entérocoques résistants aux glycopeptides:pourquoi est-ce si grave? D.Descamps Jrpi,16.09.2008

2. L’auteur n’a pas de conflit d’intérêt à déclarer

3. Les entérocoques • Bactéries commensales du TD de l’homme et de nombreux animaux • Responsables d’infections urinaires ,de bactériémies, de surinfections de plaie ,d’endocardites, d’infections intra-abdominales(pathogène en association) • 5 ème rang des bactéries isolées des IN en France (ENP2006-INVS)(6.4% des m.o identifiés) • Deux principales espèces isolées d’infections cliniques (E.faecalis > E.faecium) • Germes peu virulents, peu de facteurs de pathogénicité mais naturellement peu sensibles à de nombreux antibiotiques et capables de persister en conditions hostiles

4. La résistance aux glycopeptides

5. Mode d’action des glycopeptides • Formation de complexes avec les précurseurs pentapeptidiques du peptitoglycane(PG) (D-Ala-DAla-PP) et blocage de leur incorporation P. Courvalin SFM 2004

6. Mécanismes de résistance aux glycopeptides • Ensemble de gènes de résistance: la série  « Van » (opérons) • Modification de la cible avec synthèse de précurseurs de faible affinité (DAla-DLacPP ou DAla-DSerPP) et élimination des précurseurs de haute affinité • 6 types d’entérocoques résistants (critères phénotypiques et génotypiques): VanA,B,D,G,E,C • Résistance acquise (VanA,B,D,G,E) et intrinsèque (VanC) • Résistance inductible et transférable par conjugaison (VanA,B,G) ,de support plasmidique+++ (VanA,B)

7. P. Courvalin SFM 2004

8. Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG) • Apparition des premières souches en 1986 (UK),1987 (France) et en 1989 (USA) • Fréquence d’E.faecium résistant à la vancomycine (VREF) en augmentation en Europe depuis 2002 • Phénotype VanA >VanB • Rôle des antibiotiques dans l’émergence des ERG (C3G,Vancomycine, imipénème, anti-anaérobies dont métronidazole ) (Y . Cetinkaya et al Clin.Microbiol.Rev. 2000 vol13 686-707) (LB.Rice et al Em.Inf.Dis. 2001 vol7 183-187)

9. Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG) • Facteurs de risques d’acquisition: CVC, insuffisance rénale ,durée de séjour prolongée, hospitalisations multiples, antibiothérapie préalable • Patients les plus à risque: patientsâgés ou atteints de pathologies lourdes (hémodialysés,transplantés,intervention chirurgicale majeure…) • Filères de soins à risques : hémodialyse,réanimation,oncologie,transplantation (LB.Rice et al Em.Inf.Dis. 2001 vol7 183-187)

10. Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG):La problématique • Risque important de transmission croisée: dissémination sur un mode épidémique Epidémies d’ampleur inhabituelle signalées depuis 2004 en France Transmission par manuportage et par l’intermédiaire des surfaces Colonisations >> infections Diffusion facilitée par le caractère occulte de la colonisation Au moins 17 clones différents en France, souvent spécifiques d’une région , un clone majeur dans chaque ES où sévit une épidémie (INVS 2008)

11. Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG):La problématique • Risque d’impasse thérapeutique E.faecium: résistance associée (%) aux antibiotiques selon la sensibilité à la vancomycine >270 souches de bactériémies * p<0.05 ONERBA ,JNI 2006 Les nouveaux antibiotiques :linézolide,quinupristine-dalfopristine, daptomycine, tigécycline : solutions aux problèmes thérapeutiques actuels mais déjà descriptions de résistance

12. Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG):La problématique • Risque de transfert du gène de résistance à la vancomycine à S.aureus +++ *In vitro: 1992 Transfert par conjugaison du gène VanA d’E.faecalis à S.aureus (Noble et col) Pr Ch RABAUD Paris, le 17/10/2007

13. Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG):La problématique *In vivo • 1996 (Japon) Premier isolat de VISA mais pas de mee de gènes de résistance de type Van • 2002-2006 (USA) 7 souches cliniques de VRSA avec mee du gène VanA associant une résistance à la méticilline (D.M Sievert et al CID 2008:46 668-674)

14. Souches de VRSA isolées aux USACaractéristiques cliniques et microbiologiques • Toutes les souches contiennent l e gène VanA • Toutes les souches sont résistantes à la vancomycine: CMI Vancomycine :32 mg/l à 1024 mg/l • Tous les patients ont des ATCD d’infections ou de colonisations à SARM et à entérocoques (4/7VRE ) • Pathologies sous jacentes: plaie chronique (5/7),diabète (4/7),IRC (3/7) • Traitement par vancomycine avant l’infection par VRSA (6/7) • Pas de mee de transmission croisée des VRSA aux cas contacts D.M Sievert et al ,CID 2008 (46 ) 668-674

15. D.M Sievert et al ,CID 2008 (46 ) 668-674

16. ERG: la situation aux Etats Unis National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004 Selected antimicrobial-resistant pathogens associated with nosocomial infections in ICU patients, comparison of resistance rates from January through December 2003 with 1998 through 2002, NNIS System Am J Infect Control 2004;32:470-85.

17. ERG: la situation en Europe EARSS 2006,bactériémies à E.faecium et E.faecalis

18. ERG: la situation en Europe % E.faeciumRésistant à la vancomycine CMI>8 % E.faecalisRésistant à la vancomycine CMI>8 EARSS 2007,bactériémies à E.faecium et E.faecalis

19. ERG: la situation en Europe • Clones hospitaliers européens dont complexe clonal 17 : *plusieurs ss- types dont ST-78,ST-117,ST203 (Multilocus Séquence Typing) *déterminants de virulence (esp,hyl) (adhésine,hyaluronidase) * résistance à l’ampicilline généralement associée Leavis HL et al. EmergInfec Dis. 2003:9:1108-15 Klare I et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis .2005:815-25 • Les clones français appartiennent au super clone CC17

20. ERG: la situation en France • 382 signalements de 157 établissements de santé – 1 969 cas au total • ratio infections / colonisations 0,13 – impact très faible en termes de morbidité ou mortalité • 59 épisodes de cas groupés – nombre de cas total par épisode : 2 à 450 • Répartition par espèce • E. faecium 341 (90%) • E. faecalis 29 ( 8%) • E. spp 12 ( 2%) Données du signalement (INVS Août 2001- Juin 2008) 2004 Données du signalement des infections nosocomiales, source : InVS

21. SARM: la situation en France Caractéristiques de résistance aux anti-infectieux de certains mo isolés d’IN % S.aureus résistant à la méticilline EARSS 2007,bactériémies à S.aureus ENP 2006

22. Les entérocoques résistants aux glycopeptidesConclusion • Risque infectieux faible * majorité de colonisations *le pronostic des rares infections à ERG dépend plus de la pathologie sous jacente que de la résistance • Risque écologique majeur: *Très épidémiogène et situation endémique en France de la résistance à la méticilline des SA * Transfert possible de la résistance à la vancomycine de haut niveau au SARM 7 souches aux USA dans un contexte de haute prévalence d’ERV et de SARM

23. Les enjeux • Maîtriser la diffusion des ERG : contrôler les épidémies *Avis du CTINILS relatif à la maîtrise de la diffusion des ERG dans les ES français (06/10/2005) *Fiche Technique opérationnelle (note du 06/12/2006, DHOS,DGS) Prévention de l'émergence des épidémies d'entérocoques résistants à la vancomycine dans les établissements de santé. • Maîtriser l’émergence des ERG *Plan pour préserver l’efficacité des antibiotiques (2 èmephase:plan antibiotiques 2007-2010) (27/11/2007)

24. Souches de E.faecium isolées en France(2006-2008) CC17:ST de E.faecium isolés en Europe en milieu hospitalier(MLST) Données issues du CNR R.Leclercq  VREF vanA VREF vanB