Hönnun rannsókna

1. Faralds- oglíftölfræðifyrirklínískalækna – vinnubúðir Hönnunrannsókna Læknadagar2014 Laufey Tryggvadóttir, klínískur prófessor framkvæmdastjóriKrabbameinsskrár

2. UK National Health Service • Evidence-based medicine • Level A: ..Randomised Controlled Clinical Trial, Cohort study… • Level B: Consistent Retrospective Cohort, …Case-control study… • Level C: …..

3. Rannsóknir á orsökumsjúkdómaeðaáhrifummeðferðar -Dýratilraunir -Aðrar líffræðilegar rannsóknir frumulíffræði sameindaerfðafræði ...

4. Faraldsfræði- Epidemiology Skilgreining Meðfaraldsfræðieráttviðrannsóknir á dreifingu og áhrifaþáttumástandseðafyrirbæraervarðaheilbrigði í tilteknumþýðum

5. Faraldsfræðilegarrannsóknir • Lýsandi rannsóknir (Descriptive studies) - ekki hægt að nota til að prófa tilgátur – • Greinandi rannsóknir (Analytical studies) - tilgátur prófaðar -

7. Upplýsingar á einstaklingsgrundvelli (individual level information) Notaðar í greinandi rannsóknum - gefa tilefni til ályktana um orsakasamband og möguleika á að leiðrétta fyrir blöndunarþáttum (confounders)

8. Greinandirannsóknir Prófaðartilgáturvarðandiorsakatengsl Útsetning(Exposure) Útkoma(Outcome)

9. Hverniger best aðhannarannsókn? • Eru tengsl milli streitu og brjóstakrabbameins?

10. Faraldsfræðilegarrannsóknir • Lýsandi rannsóknir (Descriptive studies) - ekki hægt að nota til að prófa tilgátur – • Greinandi rannsóknir (Analytical studies) - tilgátur prófaðar –

11. Greinandirannsóknir • I. Áhorfsrannsóknir(observational / non-experimental) • Ferilrannsóknir (cohort studies) • -Tilfella-viðmiðarannsóknirinnanferilhóps • -Tilfella-ferilrannsóknir • Tilfella-viðmiðarannsóknir (case-control studies) • II. Íhlutandirannsóknir - tilraunir (intervention /experimental) • Meðferðartilraunir (clinical trials) • Tilraunirmeðheilbrigtfólk(field trials)

12. Cohort Studies - ferilrannsóknir marching towards the outcome Grimes DA, Schultz KF. Lancet 2002;359:341-45

13. COHORT Last, JM. A Dictionary of Epidemiology, 3rd ed. New York: Oxford University Press, 1995: Almennt: Hópur af einstaklingum sem eiga eitthvað sameiginlegt og fylgt er eftir í tiltekinn tíma Latína: cohors, hermenn, tíundi hluti herdeildar Rómverska hersins Hortus = garður

14. Ferilrannsóknir Sambærilegar íhlutandi rannsóknum að því leyti að upplýsinga um útsetningu er aflað fyrirsjúkdómsgreiningu –>framsýnt (prospective) samband milli skráningar upplýsinga um útsetningu (exposure) og útkomu Nýgengi borið saman milli tveggja hópa: ferilhóps (cohort) með útsetningu – og ferilhóps án útsetningar –> hægt að reikna hlutfallslega áhættu beint Einstaklingar koma inn í hópinn á ólíkum tímapunktum –> Reikna persónuár

15. Ferilrannsóknir flokkast undir follow-up studies / rannsóknir með eftirfylgd longitudinal studies / langsniðsrannsóknir Hópur með útsetningu -> -> sjúkdómur

16. Sígildferilrannsókn (framsýn) British Physicians Doll R and Hill AB. Mortality in relation to smoking:Ten year’s observations of British doctors. BMJ 1964;1:1399-1410. Started 1951, 59.000 British doctors (without cancer). Questions on smoking and exposure to environmental smoke, 39.000 responses -> first follow-up after 10 years Daily Mortality per 1000 Relative Risk smoking (lung cancer) (RR) None 0.07 1-14 cig 0.57 15-24 cig 1.39 25+ cig 2.27

17. Sígildferilrannsókn (framsýn) British Physicians Doll R and Hill AB. Mortality in relation to smoking:Ten year’s observations of British doctors. BMJ 1964;1:1399-1410. Started 1951, 59.000 British doctors (without cancer). Questions on smoking and exposure to environmental smoke, 39.000 responses -> first follow-up after 10 years Daily Mortality per 1000 Relative Risk smoking (lung cancer) (RR) None 0.07 1.0 1-14 cig 0.57 15-24 cig 1.39 25+ cig 2.27

18. Sígildferilrannsókn (framsýn) British Physicians Doll R and Hill AB. Mortality in relation to smoking:Ten year’s observations of British doctors. BMJ 1964;1:1399-1410. Started 1951, 59.000 British doctors (without cancer). Questions on smoking and exposure to environmental smoke, 39.000 responses -> first follow-up after 10 years Daily Mortality per 1000 Relative Risk smoking (lung cancer) (RR) None 0.07 1.0 1-14 cig 0.57 8.1 15-24 cig 1.39 25+ cig 2.27

19. Sígildferilrannsókn (framsýn) British Physicians Doll R and Hill AB. Mortality in relation to smoking:Ten year’s observations of British doctors. BMJ 1964;1:1399-1410. Started 1951, 59.000 British doctors (without cancer). Questions on smoking and exposure to environmental smoke, 39.000 responses -> first follow-up after 10 years Daily Mortality per 1000 Relative Risk smoking (lung cancer) (RR) None 0.07 1.0 1-14 cig 0.57 8.1 15-24 cig 1.39 19.8 25+ cig 2.27

20. Sígildferilrannsókn (framsýn) British Physicians Doll R and Hill AB. Mortality in relation to smoking:Ten year’s observations of British doctors. BMJ 1964;1:1399-1410. Started 1951, 59.000 British doctors (without cancer). Questions on smoking and exposure to environmental smoke, 39.000 responses -> first follow-up after 10 years Daily Mortality per 1000 Relative Risk smoking (lung cancer) (RR) None 0.07 1.0 1-14 cig 0.57 8.1 15-24 cig 1.39 19.8 25+ cig 2.27 32.4

21. Útsetning – hvenær skráð Langtíma (framsýnar) ferilrannsóknir Sagnfræðilegar (“aftursýnar”) ferilrannsóknir

22. “Aftursýn” eðasagnfræðilegferilrannsókn • NOCCACohort Study • Pukkala E et al. Occupation and cancer – follow-up of 15 million people in five Nordic countries. ActaOncologica 2009;48:646-790. • 15 million individuals 30-64 years at census (1960, 1970, 1980(1), 1990) • Record linkage between census data and Cancer Registries • - Follow-up for cancer until death, emigration or end of study (e.g. 2005) • -> 2.8 million cancers • ->Example of results: SIR • All cancer in Waiters (male) 1.48 (1.43-1.54) • All cancer in Farmers (male) 0.83 (0.82-0.83)

23. Nokkrar mikilvægar ferilrannsóknir Framingham Hearth Study 5200 residents of Framingham, started 1950, USA Hóprannsókn Hjartaverndar 20.000 karlar og konur fædd 1907-1935 Nurses Health Study 122.000 female nurses, started 1976, USA European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition EPIC >500.000 subjects, started 1992/1998, 10 countries

24. PLoS One. 2012;7(6) Dietary fibre intake and risks of cancers of the colon and rectum in the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). Total, cereal, fruit, and vegetable fibre intakes were estimated from dietary questionnaires at baseline After 11 years of follow-up -> 4,517 colorectal cancers Multivariable HR per 10 g/day increase in total fibre 0.87, 95% CI: (0.79-0.96).

25. Útkoma (outcome) Í ferilrannsóknum geta verið margar útkomur Upplýsingar um þær koma t.d. frá stöðugri skráningu, t.d. krabbameinsskrár, dánarvottorð, nýgengisskráning Hjartaverndar, Vistunarskrár sjúkrahúsa Að öðrum kosti þarf að nota spurningakannanir

26. Ferilrannsóknir • KOSTIR / STYRKUR • Útsetningin er athuguð áður en sjúkdómurinn greinist og því ólíklegt að sjúkdómurinn liti upplýsingu um hana - bjögun við öflun upplýsinga um útsetningu er því EKKI vandamál • Ljóst er hvort kom á undan, útseting eða sjúkdómur • Hægt að kanna sjaldgæfar útetningar • Hægt að kanna margvíslegar útkomur í tengslum við eina útsetningu • Hægt að mæla nýgengi sjúkdómsins í útsetta og óútsetta hópnum

27. Ferilrannsóknir • VEIKLEIKAR / VANDAMÁL • Kostnaðarsamar og taka langan tíma ef ekki notuð sagnfræðileg gögn • Útsetningin getur breyst með tímanum og þannig geta einstaklingar orðið rangflokkaðir (misclassification) • Ekki nothæfar við rannsóknir á sjaldgæfum sjúkdómum nema stórt hlutfall sjúkdómsins orsakist af viðkomandi útsetningu • Hætt við valbjögun vegna brottfalls úr hópnum (loss to follow-up) og í atvinnurannsóknum vegna ‘healthy worker effect’

28. Sds

29. Tilfella- viðmiðarannsóknir (Case-control studies) Skilgreindirerutveirhópar: Tilfelli og viðmið Upplýsingar um útsetningunaeruskráðareftiraðsjúkdómurgreinist! Sjúkdómur -> -> útsetning Tilfella- viðmiðarannsóknir byrja á öfugum enda - að því leyti eru þær aftursýnar

30. Rannsókn frá San Francisco (Moss AR et al.) Risk factors for AIDS and HIV seropositivity in homosexual men Am J Epidemiol 1987,125(6):1035-47. 187 sjúklingar> 18 ára Greindir < 1984 ENDAPUNKTUR: Kaposi´s sarcoma eðalífshættuleg sýking án þekkts smits ÚTSETNING >100 rekkjunautar/ár v.s. 0-5 rekkjunautar/ár

31. Viðmið • Hver sjúklingur paraður við: • Einn samkynhneigðan mann, slembivalinn af nágrönnumsjúklingsins • Einn samkynhneigðan mann af kynsjúkdómadeild, paraðan skv búsetu • Allir paraðir einnig á aldur og kynþátt

32. Viðtöl Tekin af þjálfuðum spyrlum. Sjúkl spurðir um kynhegðun og eiturlyfjanotkun árið áður en fyrstu alnæmiseinkenna varð vart. Parað viðmið spurt varðandi sama ár. Niðurstöður Samanburður með viðmið úr nágrenni: OR=52,0 Viðmið af kynsjúkdómadeild: OR=2,9

33. Tilfella- viðmiðarannsóknir • KOSTIR / STYRKUR • a) Ódýrar og fjótlegar • b) Upplýsingar um stöðu útsetningar eins og hún var • skömmu fyrir greiningu sjúkdóms • Hægt að skoða margar ólíkar útsetningar • Góðar til að rannsaka sjaldgæfa sjúkdóma og sjúkdóma með langan huliðstíma (latent period)

34. Tilfella- viðmiðarannsóknir • VEIKLEIKAR / VANDAMÁL • Vandasamt að velja viðmiðahóp, best ef lýðgrundaður • - val viðmiða verður t.d. að vera óháð útsetningunni • Talsverð hætta á minnisbjögun / spyrlabjögun (upplýsingabjögun) vegna þess að tilfelli / spyrlar vita um sjúkdóminn þegar spurt er um útsetninguna • Stundum óljóst hvort kom á undan, útsetning eða sjúkdómur • Ekki góðar til að rannsaka sjaldgæfar útsetningar • Ekki hægt að reikna nýgengi

35. Greinandirannsóknir • I. Áhorfsrannsóknir (áníhlutunar) (observational / non-experimental) • Ferilrannsóknir (cohort studies) • Tilfella-viðmiðarannsóknir (case-control studies) • II. Íhlutandirannsóknir-tilraunir (intervention /experimental) • Meðferðartilraunir (clinical trials) • Tilraunirmeðheilbrigtfólk (field trials)

36. Íhlutandirannsóknir – Intervention studies tilraunir - talsverðsérstaða • * Rannsakandinnákveðurhverjirfáútsetningu (sbr. • tilraunir á rannsóknarstofu) • * Siðferðilegarspurningareinkarerfiðar • *Vitneskjanverðurað “vega salt” • *Slembiskiptí hópa • *Óútsettihópurinnfærgjarnansýndarmeðferð • (placebo) og rannsókningerðblint

37. Íhlutandirannsókn (tilraun) Omenno.fl. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:1150-5. Reykingafók og asbest-verkamenn, 18.314 mannsSlembiskipting, tvíblindtilraun Íhlutunarhópur: beta karoten og retinol daglega Viðmiðahópur:sýndarmeðferð Rannsóknstöðvuðáður en hennivarlokið! Lungnakrabbameinsáhættahækkuð í tilraunahóp RR=1,28, p=0,02, 95% öryggisbil: 1.04 til 1,57

38. Íhlutandi rannsóknir • KOSTIR / STYRKUR • Slembiskipting ræður hverjir verða útsettir og því er ekki hætta á valbjögun • Slembiskiptingin veldur jafnri dreifingu á gruggunarþáttum (confounders) í hópana tvo • Ef rannsóknin er tvíblind er auk þess lítil hætta á mælingabjögun • Hægt er að rannsaka margar útkomur fyrir hverja íhlutun • Hægt er að reikna nýgengi í hópum úsettra og óútsettra

39. Íhlutandi rannsóknir VEIKLEIKAR / VANDAMÁL a) Mjög dýrar og umfangsmiklar rannsóknir b) Siðferðilegar spurningar eru knýjandi c) Meðferðarheldni og þátttaka geta verið vandamál d) “Mengun” er oft til trafala, þ.e. þeir sem eiga ekki að fá útsetninguna verða sér úti um hana annars staðar