Immunothérapie spécifique

1. Immunothérapie spécifique KN BENHALLA DJADOUN

2. HISTORIQUE En 1911, Noon et Freeman réalisent « une inoculation prophylactique contre le rhume des foins ». ITSC ITSL • 1918 COOKE (techniques et hypothèses) • 1984/1990 – Début des études DBPC dans l’ITS • 1990-98 Règles de bonne pratique - WHO Position paper • 1999- 2006: Essor de la désensibilisation sublinguale

3. The treatment of allergicdiseases combines immunologic and pharmacologictherapy. In many patients, medicationscanrelieveallergicsymptomswithoutcausingside-effects. The differencesbetweenpharmacologic and immunologictreatments of allergicdiseases are not restricted to safety and efficacy. Drugsprovidesymptomatictreatment, whereasallergenavoidance and immunotherapy are the onlytherapeuticmodalitieswhich have the potential to modify the natural course of the disease WHO POSITION PAPER - Allergy 1998

4. Voies d’immunisation existantes • Peau : injections sous-cutanées • Muqueuse orale: Gouttes voie sublinguale Comprimés voie sublinguale : forme lyoc à dissolution flash forme comprimés à dissolution progressive comprimés voie orale • Muqueuse nasale : Spray nasal

5. Rationnel de l’utilisation de l’ITS • L’ITS est-elle utile? –Efficacité sur les symptômes et la consommation médicamenteuse –Modification de l’histoire naturelle • Rapport bénéfice/risque (effets secondaires) • Voie sous cutanée ou sublinguale?

6. Efficacité de l’ITS • Immunothérapie dans l’asthme • Immunothérapie dans la rhinite allergique • Immunothérapie et histoire naturelle de la maladie

7. Efficacité de l’ITS dans L’ASTHME ITS par voie sous cutanée (ITSC)

8. Mécanismes possibles de l’ITSC • Induction d’AC bloquants de type IgG. • Diminution à long terme des IgE spécifiques. • Recrutement réduit des cellules inflammatoires. • Glissement de la balance Th1 vers Th2 d’où introduction d’une régulation des lymphocytes T. Effets complexes mais modification réelle de la réactivité immunitaire chez l’individu allergique

9. Meta-analyse de l’efficacité de l’ITS sous cutanée dans l’asthme: • 88 essais, 3792patients (1954- 2005)- AD/ E • Abramson M, Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8 Exclusion de 222 études en raison d’une mauvaise méthodologie

11. HRB spécifique

12. Effet Sur la Consommation Médicamenteuse Etudes ITS PLACEBO IC 95% ACARIENS POLLENS AUTRES

13. CONCLUSIONS • “Whilst inhaled corticosteroid therapy remains the mainstay of asthma management, any reduction in this type of treatment while maintaining good asthma control would be welcome”.

14. CONCLUSIONS: Taille de l’effet • EFFICACITÉ SUR LES SYMPTÔMES Nécessité de traiter 3 patients par ITS pour éviter une dégradation de l’asthme • DIMINUTION DE LA CONSOMMATION MÉDICAMENTEUSE Nécessité de traiter 4 patients par ITS pour éviter le recours à une augmentation du traitement

15. CONCLUSIONS • RÉDUCTION SIGNIFICATIVE DE L’HRB SPÉCIFIQUE • RÉDUCTION MODEREE DE L’HRB NON SPÉCIFIQUE • Effet modeste sur la fonction pulmonaire • RISQUE DE RÉACTION SYSTÉMIQUE POUR 1 PATIENT SUR 9 RÈGLES DE BONNE PRATIQUE • Un seul essai compare ITSC et CS inhalés • Pas d’amélioration: mélange d’allergènes

16. Efficacité de l’ITS dans L’ASTHME ITS par voie sublinguale(ITSL)

17. Génération de lymphocytes T régulateurs (producteurs d’IL-10 et de TGF-β) diffusant dans l’organisme par voie sanguine Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Th2 IgG (Th1) IFN- Th1 IL-10 IDO IgG4 (modified TH2) Allergen Inflammatory Dendritic Oral cells IL-10 Tr IgE (Th2) From T. Bieber EAACI 2001 Tr = T regulatorylymphovcytes

18. 25 publications: 1706 patients Adultes et Enfants Aucune R° sévère Quelques restrictions méthodologiques

19. 9 études retenues/73 : Etudes contrôlées, en double aveugle • 441 patients (232 traités, 209 placebo) • CONCLUSIONS • Hétérogénéité des études Scores différents • Réduction des symptômes • Réduction de l’utilisation des corticoïdes

20. EFFICACITÉ SUR LES SYMPTÔMES Réduction des symptômes (p = 0.02)

21. EFFET SUR LA CONSOMMATION MÉDICAMENTEUSE Réduction significative de l’utilisation des corticoïdes (p=0.007)

22. Efficacité de l’ITS dans LA RHINITE ALLERGIQUE ITS par voie sous cutanée (ITSC)

23. Cochrane DatabaseSystematicReviewAllergen injection immunotherapy for seasonalallergicrhinitis* • 51études retenues/ 1173 : Etudes contrôlées, en double aveugle • 1645 patients/ 1622 placebo- Adultes • Réduction du score de symptômes (15 essais) • Réduction du score de recours aux traitements (13 essais) • Amélioration QDV (5 études) • Taille de l’effet difficile à mettre en évidence *Calderon MA et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD001936.

24. Méta-analyse en pédiatrie (3-18 ans)* • Etudes en double aveugle contre placebo 1966- 2006 • 70 articles identifiés - • 10 retenus (484 patients) • Réduction du score de symptômes :p=0,2 • Réduction significative du score médicamenteux: p=0,03 • Efficacité liée à la durée (>18mois) et aux • allergènes polliniques • * Penagos M al. Ann AllergyAsthmaImmunol 2006;97:141-8.

25. Efficacité de l’ITS dans LA RHINITE ALLERGIQUE ITS par voie sublinguale(ITSL)

26. 60 études retenues E + AD • 4589 Patients: 2233 ITSL/ 2356 Placebo • Réduction significative des scores symptomatiques (49 essais) • Réduction significative de la consommation médicamenteuse dans (38 essais) • Amélioration de la qualité de vie n’a pu être jugée • Conflit d’intérêt S. Radulovic et al. Allergy 66 (2011) 740–752 2011

27. Immunotherapy in children and adolescents withallergicrhinoconjunctivitis: a systematicreview. • 1619 patients: 0 à 18 ans • 6 ITSC, 4 DS nasales, 7 DS orales, 11ITSL - ITSC et DS orales: résultats contradictoires - DS nasales: évidence faible - ITSL: aucune évidence d’efficacité Conclusion des auteurs: thereisatpresentinsufficientevidencethatimmunotherapy in any administration form has a positive effect on symptoms use in children and adolescents withallergicrhinoconjunctivitis. Roder E . Et al. PediatricAllergy & Immunology. 19(3):197-207, May 2008.

28. Et Les Consensus? • GINA (Update 2008) • Effets modestes Comparer risque/ Bénéfice • « Whether SIT canpreventasthmaremains an area of investigation ». • PRACTALL 2007 • «  Injection immunotherapy reduces the use of asthma medications and consistently improves asthma symptoms” • (SLIT) maybea safe and effective alternative to ITS sc injections in children

29. Evidences de l’ITS injectable et de l’ITS sublinguale ARIA 2007 Passalacqua G. & S Durham. JACI 2007; 119: 881-91 Ia: preuve de méta-analyse d’études randomisées contrôlées Ib: : preuve d’ au moins une étude randomisée contrôlée IIa : preuve d’ au moins une étude contrôlée sanns randomisation

30. Sublingual Immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper • Réservée au spécialiste en allergologie • Utile en cas de rhinite allergique associée à l’asthme • Jamais en monothérapie dans l’asthme November 2009 - Volume 2 - Issue 11 pp: 233-281 Moins d’effets secondaires que l’ITS s/cutanée Hétérogénéité des études sur l’efficacité nécessité d’études supplémentaires

31. RECOMMANDATIONS POURLE DIAGNOSTIC ET LA PRISE EN CHARGE DE LA RA- SPLF • Voie SC: efficace mais non dénué de dangers (grade A) • Voie sublinguale: efficace et beaucoup plus sure (grade A) • Rhinites sévères Rev Mal Resp 2010; 27: S79- S 106

32. Accidents de l’ ITSC • Peuvent survenir à n’importe quel âge • Même quand le médecin est présent • Aucun allergène ne peut être considéré comme sans danger lorsque le patients y est allergique

33. Accidents de l’ ITSC • Amin HS et al. Evaluation of near-fatal reactions to allergen immunotherapy injections. Journal of Allergy and ClinImmunol 2006;117:169-75. • Tankersley MS et al. Local reactionsduringallergenimmunotherapy do not require dose adjustment. Journal of Allergy and ClinicalImmunology 2000;106:840-3. • Tinkleman DG et al. Immunotherapy: a one-year prospective study to evaluate risk factors of systemic reactions. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1995;95:8-14.

34. Facteurs de risques • - Asthme instable, surtout si le VEMS < 70% • Indication de désensibilisation incorrecte. • - Utilisation simultanée de  bloquants, IEC , IMAO. • - Rush désensibilisation.

35. Facteurs de risques Les facteurs de risques pour la survenue d’une réaction systémique sont identifiés : - Asthme instable, surtout si le VEMS < 70%

36. Classification des réactions indésirables lors de l’ITS Classification de l’EAACI

37. Classification des réactions indésirables lors de l’ITS Classification de l’EAACI

38. ITS sublinguale : Quels effets secondaires ? • Plus fréquents : • Prurit buccal • Œdème bucco-labial • Moins fréquents : • Douleurs abdominales: coliques; diarrhée Réaction légères, non persistantes survenant lors de la montée des doses La fréquence des effets secondaires est identique chez les enfants et les adultes

39. Qui ne doit pas recevoir une ITS ? • Asthme sévère et / ou instable • Enfant de moins de 5 ans • Polysensibilisation • ß bloquants • Cardiopathies, Déficitsimmunitaires, Cancer • Maladies psychiatriques • Patients non compliants

40. Contre-indications relatives • Absence de personnels qualifiés, médicaux et paramédicaux. • Absence de moyens pour parer aux effets indésirables de l’ITS.

41. Equipement et médications • Stéthoscope – tensiomètre –DEP • Seringues pour inject° s/c ,IM,IV • Adrénaline • Antihistaminiques • Corticoïdes IV • Broncho-dilatateurs inhalés • Solutés IV • Source d’oxygène ,nébuliseur

42. Qui peutrecevoirune ITS dansl’asthme? Asthme persistant bénin à modéré ne répondant pas suffisamment au traitement pharmacologique bien conduit et prescrit pendant une période suffisamment longue.

43. Qui peut recevoir une immunothérapie dans la rhinite allergique? • Rhinites allergiques modérées et sévères • Non contrôlés par traitement pharmacologique • Patients refusant ou ne tolérant pas le traitement pharmacologique ( ARIA 2007)

44. Conditions recquises par l’ITS

45. Conditions recquises par l’ITS

46. Règles de bonnepratique • Informationdes patients et/ ou des parents. • Injection faitesous la responsabilité d’ un médecin. • Possibilité de pallier à uneréaction adverse. • Avantl’injection,vérifier: • - Date de péremption, disponibilité des médicamentsd’urgence; • - Absence de symptômes ,DEP; • - Date de la dernière dose et tolérance.

47. Règles de bonnepratique • Lors de l’injection, utiliseruneseringue à usage unique de 1ml graduée au 1/100ème. • Après l’injection: • -Notersur le carnet la concentration et la dose utilisée; • - Vérifierl’absence de réactionindésirable; mesurer le DEP; • - Garder le patient sous surveillance au moins 30 mn • - Eviterl’exercice physique les heures qui suivent

48. Indications de l’ITSL • Allergie IgE dépendante • Rhinite saisonnière ou perannuelle allergique modérée et sévère • Asthme allergique persistant modéré • Patients adhérents au traitement • Enfin, si les injections sous-cutanées sont mal ou non tolérées

49. Apport de la biologie moléculaire • Le détail de Der p 1, Der p 2 et Der p 10 permet de prédire l'utilité d'une ITS aux acariens: • Si Der p 1 et Der p 2 prédominent: très bon résultat. • Si Der p 10 est important: résultat médiocre et il est conseillé de ne pas désensibiliser...

50. ITS et histoire naturelle de la maladie