FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES b- ADRENÉRGICOS

1. FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS

2. FÁRMACOS AGONISTAS b Este grupo de fármacos se combinan con los receptores beta estimulando su función de la misma manera que lo haría la adrenalina y la nor-adrenalina (sus ligandos naturales), por tanto van a producir efectos semejantes a los que producen esas dos sustancias al combinarse con los receptores b; dichos efectos van a estar mediados como se recordará por la estimulación de la enzima adenil-ciclasa por parte de la proteína G del receptor, que induce un gran aumento en la síntesis de AMPc y este, a su vez, va a activar distintas enzimas fosforilasas, entre ellas, sobre todo la PKA que inducirá la fosforilación de diversos canales de Ca2+ y de Na+ que se abrirán y elevarán la disponibilidad de Ca2+ o apertura canales de K+ con hiperpolarización de la membrana, provocando así los distintos efectos, según sea la célula efectora estimulada. A Fosforilación de enzimas Respuesta

3. USOS DE LOS FÁRMACOS b- AGONISTAS Su utilización en clínica ha tenido diversas aplicaciones aunque, fundamentalmente, su principal uso radica en combatir la bronco constricción en el asma bronquial y en la EPOC (agonistas b2). Otros empleos menos frecuentes lo constituyen la insuficiencia ventricular izquierda con edema agudo del pulmón (agonistas b1), parto pre término y el bloqueo A-V completo con shock.

4. AGONISTAS bNO SELECTIVOS 1.- ISOPROTERENOL (ISUPREL, ISOPRENALINA) Es el agonista beta por excelencia, representante de este grupo. Se le cataloga como b no selectivo, porque tiene igual afinidad, tanto por los receptores b-1, como por los b-2 y b-3. FÁRMACOS AGONISTAS b1 ISOPROTERENOL (ISUPREL R Su afinidad por los receptores b, depende de las sustituciones metílicas en el grupo –NH2(amino). Su desventaja fundamental radica precisamente en su falta de selectividad por los b-1 o por los b-2 , produciendo al mismo tiempo, efectos por estimulación b-1 y b-2.

5. EFECTOS FARMACOLÓGICOS 1.- Aumento de la frecuencia cardíaca (cronotropismo), aumento fuerza de contracción miocárdica (inotropismo), aumento velocidad de conducción (dromotropismo) nódulo sinusal y nódulo A-V (efectos b-1) 2.- Aumento de secreción de renina por aparato yuxtaglomerular con aumento subsecuente de producción de angiotensina 2y vasoconstricción resultante (efectos b-1). 3.- Relajación fibra muscular lisa vascular de lechos intramusculares, mesentérico y renales con efecto resultante de disminución presión arterial media (efecto b-2). 4.- Relajación musculatura lisa bronquial, con broncodilatación, también relajación fibra lisa gastrointestinal y génitourinaria(efecto b-2). 5.- Inhibe liberación de histamina y otros mediadores de la inflamación inducida por antígenos (efecto b-2).

6. FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN, BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN Se absorbe muy bien por vía parenteral y por aerosol. Se metaboliza en el hígado y otros tejidos por acción de la enzima COMT (catecol-ortometil-transferasa) y en menor grado por la enzima MAO (mono-amino-oxidasa). Sus metabolitos se excretan por el riñón.

7. REACCIONES ADVERSAS 1.- Palpitaciones 2.- Cefaleas 3.- Bochornos 4.- Isquemia miocárdica en pacientes que tengan coronarioesclerósis. VIAS DE ADMINISTRACIÓN 1.- Endovenosa 2.- Inhalatoria 3.- Sublingual

8. AGONISTAS b-1 SELECTIVOS Este grupo de fármacos tiene afinidad selectiva para los receptores b-1, lo cual no quiere decir, que en altas concentraciones no tengan posibilidad de combinarse y estimular a los b-2, pero siempre en mucha menor cuantía que con los b-1; por tanto los efectos que se van a producir con este grupo de fármacos son del tipo de los producidos por estímulo de b-1.

9. DOBUTAMINA Es prácticamente el único agonista b-1 selectivo “puro”. Se utiliza para tratar la insuficiencia ventricular izquierda descompensada, por mejorar la fuerza de contracción de las fibras miocárdicas, así como aumentar la frecuencia de contracción sin aumentar el consumo de O2 , todo lo cual lleva a un aumento del gasto cardíaco.

10. MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN MOLECULAR DE SEÑALES COMPROMETIDOS EN EL MECANISMO DE LA CONTRACCIÓN MIOCÁRDICA INDUCIDA POR b-1 AGONISTAS El estímulo del receptor b-1 provoca estímulo de la adenil- ciclasa con el consiguiente aumento de la producción de AMPc el cual activa a la enzima PKA, la que a su vez tiene entre sus múltiples efectos el de fosforilar canales de Ca2+ del sarcolema que inducen la apertura de canales de Ca2+ (RyR) en el retículo sarcoplásmico , liberándose abundante Ca2+ al sarcoplasma aumentando así la fuerza de contracción miocárdica. 1 PKA

11. Se utiliza en soluciones endovenosas a goteo regulado, en los casos de insuficiencia cardíaca congestiva. Puede llegar a producir una gran taquicardia que en los casos de pacientes con insuficiencia coronaria, puede llegar a inducir una isquemia miocárdica; también en casos de pacientes hipertensos, el aumento de la frecuencia cardíaca puede llegar a desarrollar una respuesta presora importante. Recordar que GC=DP R DP= GC.R y GC= V/min y si la FC aumenta: va a aumentar el V/min, por tanto aumenta la presión arterial (DP).

12. AGONISTAS b-2SELECTIVOS Este si es un grupo numeroso de fármacos con acción selectiva, por afinidad muy especial por los receptores b-2 y por ello tienen una gran utilidad en el tratamiento del asma bronquial, habiendo desplazado al isoproterenol en estos casos, por no presentar los efectos b-1 estimulantes indeseables que producen inevitablemente taquicardia y aumento de presión arterial ya comentados. Estos fármacos producen broncodilatación por aumentar los niveles de AMPc en la fibra muscular lisa, lo que lleva al cierre de canales de Ca2+ y por tanto diminución de disponibilidad de este ión imprescindible para la contracción muscular lisa. Entre los fármacos agonistas beta 2 tenemos:

13. MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN MOLECULAR DE SEÑALES COMPROMETIDOS EN EL MECANISMO DE RELAJACIÓN MUSCULAR LISA INDUCIDO POR b-2 AGONISTAS COMO POR EJEMPLO, EL SALBUTAMOL P K+ Fosforilación y apertura de canales de K+ dependientes de PKA A A Fosforilación inhibitoria de la fosforilasa de cadena ligera de miosina (CLM) Relajación músculo liso Desfosforilación de CLM Enzima desfosforilasa de CLM actúa sin oposición

14. 1.- SALBUTAMOL: Disponible en jarabe y tabletas (ambos para vía oral) y en suspensión para aerosol. 2.- METAPROTERENOL: disponible en tabletas 10mg para vía oral. 3.- TERBUTALINA: disponible en tabletas 2,5mg, vía oral, así como en suspensión para aerosol.

15. FÁRMACOS ANTAGONISTAS b (b-BLOQUEADORES)

16. ANTAGONISTAS (BLOQUEADORES) b NO SELECTIVOS Este grupo de fármacos tiene afinidad no selectiva tanto por los b-1 como por losb-2, produciendo por tanto efectos dependientes tanto del bloqueo b-1 como del bloqueo b-2. Estos fármacos se utilizan, generalmente para tratar la hipertensión arterial, síndromes anginosos coronarianos agudos e insuficiencia cardíaca congestiva, entre otros usos. .- PROPANOLOL (INDERAL ) Es el beta bloqueador no selectivo más representativo del grupo, muy útil. Se utiliza en: 1.- tratamiento hipertensión arterial 2.- tratamiento arritmias , sobre todo taquicardia supraventricular, ventricular, arritmias extrasistólicas y arritmias inducidas por digitálicos. 3.- Tratamiento preventivo de la migraña. 4.- Tratamiento del temblor esencial. R

17. Formas de presentación del propanolol: Comprimidos de 10mg y 40mg. Este medicamento NO DEBE UTILIZARSE EN ASMÁTICOS NI PACIENTES CON EPOC, ya que tiene afinidad por los receptores b-2 también, localizados, entre otros lugares, en la musculatura lisa bronquial. Estos receptores median la broncodilatación y si se bloquean por el propranolol, pueden desencadenar crísis de disnea por broncoconstricción. OTROS FÁRMACOS b BLOQUEADORES NO SELECTIVOS: .-NADOLOL .-TIMOLOL .-PINDOLOL

18. FARMACOCINÉTICA GENERAL DE LOS b- bloqueadores En general se absorben bien por vía oral; el NADOLOL es el menos liposoluble, esto hace que no se absorba con tanta facilidad como el resto. El PROPANOLOL si es muy liposoluble. En general, todos sufren importante efecto de “primer paso” hepático, y específicamente el PROPANOLOL tiene una biodisponibilidad del 25%.El PROPANOLOL es biotransformado a 4-hidroxi-propanolol, metabolito excretado por la orina, pero que conserva cierta actividad beta-bloqueadora; también parte del 4-hidroxipropanolol, resulta conjugado con ac. glucurónico. Como son muy liposolubles circulan en el plasma muy ligados a las proteínas plasmáticas y atraviesan con facilidad la BHE. El PROPANOLOL tiene una vida media de unas 4 horas, pero por su gran volumen de distribución suele tener efectos prolongados. No obstante, el NADOLOL, es el de vida media más prolongada de todo el grupo, debiéndose administrar una sola vez al día. Además de lo anterior, el NADOLOL es el que menos biotransformación sufre, siendo eliminado por la orina mayormente inalterado.

19. ANTAGONISTAS b -1SELECTIVOS .- ATENOLOL .- METOPROLOL .- ESMOLOL EFECTOS CARDÍACOS Y VASCULARES: .- Efecto CRONOTROPONEGATIVO (bradicardia) .- Disminución del gasto cardíaco (volumen/minuto) y del flujo sanguíneo en general. .- Efecto INOTROPO NEGATIVO (disminución fuerza contracción). .- Reducen la despolarización espontánea de los focos ectópicos productores de extrasístoles. .- Prolongan el tiempo de conducción A-V y el período refractario del nódulo A-V, haciéndolos útiles en la corrección de arritmias.

20. EFECTOS CARDÍACOS Y VASCULARES DE LOS b-1 BLOQUEADORES (cont.) .- Disminución del consumo de O2 por el miocardio durante el ejercicio físico muscular: esto se explica porque durante el ejercicio muscular se produce una descarga desde la corteza motora hacia el centro vasomotor y cardioacelerador de la formación reticular bulbar, que resulta así activada, descargando esta impulsos hacia el sistema simpático, el cual a su vez ejerce una descarga cardioaceleradora y vasoconstrictora esplácnica que implican un aumento de la resistencia vascular periférica y por tanto un mayor trabajo del miocárdioy un aumento de los requerimientos de O2; al bloquearse la respuesta del centro vasomotor y cardioacelerador por la medicación b-bloqueante no se producen los efectos de incremento de la FC ni de aumento de la resistencia periférica que implican un consumo adicional de O2 por el miocardio. .- Efectos antihipertensivos: relacionados con la bradicardia y disminución de la fuerza (contractilidad) miocárdica, que lleva a una disminución del gasto cardíaco y por tanto de la presión arterial.