Les acc s vasculaires et la thrombolyse

1. Les accès vasculaires et la thrombolyse Kateri Bourbeau, B.Pharm., MSc, BCPS Professeure de clinique en néphrologie L’ Hôtel-Dieu du CHUQ

2. Objectifs Différencier l ’occlusion thrombotique des autres types d ’occlusion Décrire les approches mécaniques et physicochimiques de l’occlusion de cathéter (CVC) Critiquer le traitement thrombolytique des thromboses de CVC et de fistule artérioveineuse (FAV)

3. Plan Les types d ’accès vasculaires Les accès dysfonctionnels Les occlusions de CVC Les occlusions de FAV Conclusion

4. Les accès vasculaires CVC non tunnelisé CVC tunnelisé FAV naturelle ou greffon (« Goretex », PTFE)

5. Les occlusions de CVC Les accès dysfonctionnels Les occlusions non thrombotiques Les thromboses de CVC Interaction hémostase, thrombogénèse et fibrinolyse Le thrombus de CVC La thrombolyse Approche thérapeutique générale Radiologie et chirurgie vs thrombolyse Les recommandations Protocole HDQ Les controverses

6. Les accès dysfonctionels Critère général Occlusion (Incidence 1-1,5 /année.pt) Partielle Perfusion : oui - Ponction : non Complète Perfusion : non - Ponction : non

7. Les accès dysfonctionels Critères d’hémodialyse (KDOQI; Besarab A 2004) Débit sanguin (QB) inadéquat CVC central Optimal > 400 ml/min - critique < 300 ml/min FAV naturelle ou greffon critique < 600 ml/min ou < 1 000ml/min et abaissé de 25% en 4 mois KT/V < 1,2 PA < - 250 mmHg ou PV > 250 mmHg pour maintenir QB >300ml/min Lignes fréquemment inversées pour terminer séance

8. Les occlusions non thrombotiques Épidémiologie Survenue Précoce si mécanique À tout moment si interaction physicochimique Incidence ? Prévalence 42% des occlusions CVC (Haire 2000; Herbst 2001) Étiologie et traitement Mécanique Physicochimique

9. Mécanique Étiologie Plicature externe ou interne, positionnement inadéquat, suture trop serrée, aiguille mal placée, déplacement du bout de CVC... Traitement Plicature ? CVC tunnelisé rare CVC non tunnelisé ? radiologie endovasculaire Faire bouger le CVC Faire tousser, repositionner patient, « flush » salin, valsalva Inverser tubulures, tester recirculation (seuil 15%)

10. Physico-chimique Étiologie Interaction précipitation ou aggrégation Causes fréquentes et traitement Lipides Tx éthanol 70% Héparine, calcium Tx HCl 0,1 M

11. Potassium, phénytoïne Tx NaHCO3 8,4 % Antibiotiques . Alcalins (amikacine, pipéracilline, vanco) Tx HCl 0,1 M . Acides (ticarcilline-clavulanate,cloxacilline) Tx NaHCO3 8,4 %

12. Les thromboses de CVC Interaction hémostase, thrombogénèse et fibrinolyse Le thrombus de CVC

13. Interaction hémostase, thrombogénèse et fibrinolyse

14. Classification Thrombus extrinsèque (paroi du vaisseau) Thrombose murale et atriale Thrombose veineuse centrale (axillo-sous clavière) Thrombus intrinsèque (lumière et surface du CVC) Thrombose intra-luminale Gaine (enveloppe) et queue de fibrine (thrombus « clapet ») Le thrombus de CVC

15. Présentation Asymtomatique Thrombose centrale ou atriale parfois symptomatique Veines thoraciques dilatées, dyspnée/embolie pulmonaire CVC dysfonctionnel Épidémiologie Incidence 30-40 % - CVCHD Whitman ED 1996 3 à 87% - accès vasculaires tous Prévalence 58% des occlusions CVC (Haire 2000; Herbst 2001)

16. Facteurs de risque thrombogène Dommage vasculaire Insertion CVC CVC mal positionné, à gauche, de diamètre élevé ou matériau prédisposant (PVC, PET) HTA, septicémie Meds (NPT-lipides, cortico, chimio),

17. Facteurs de risque thrombogène… Stase veineuse CVC fait obstruction Déshydratation, hypoTA, immobilité FA, I Hépatique, ICC Néoplasie (sein, poumon, lymphome), compression tumorale ou métastasique

18. Facteurs de risque thrombogène… Hypercoagulabilité CVC diminue exposition au plasminogène circulant Maladie chronique dont IRC Néoplasie, septicémie, état inflammatoire Meds (tamoxifène, chimio, PSE)

19. Complications Dommage permanent au site vasculaire + CVC Morbidité Sous dialyse, hospitalisation Retrait/changement de CVC Coûts

20. La thrombolyse Approche thérapeutique générale d’une thrombose de CVC Radiologie endovasculaire et chirurgie vs thrombolyse

21. Approche thérapeutique générale Prévention Bolus salin + verrou anticoagulant héparine-HNF ou citrate 4% si TIH : citrate 4%, danaparoïde 750u ou argatroban Verrou thrombolytique si cas récidivant ? 2x/sem ad 1x/mois Anticoagulation orale ? Antiplaquettaire ? Les deux ?

22. Traitement Critères site de thrombose thrombus intrinsèque ou extrinsèque taille du thrombus (échographie-duplex) présence de symptômes et possibilité de changer CVC

23. Approche Bolus saliné Thrombolyse 1e intention (empirique) Locale (irrigation) Élargie (perfusion) Anticoagulation Thérapeutique (INR 2-3), prolongée héparine ou HBPM 5-7 j si thrombose centrale Warfarine : thrombose extrinsèque (3 à 6 mois) ou intrinsèque (ad retrait final du CVC ?) Préventive ?

24. Approche… Radiologie endovasculaire 2e intention Angioplastie CVC + changement sauf si pas d’autre site Chirurgie 3e intention Thrombectomie

25. Interventions radiologiques Brosse, panier, lasso, pelage de la gaine de fibrine « stripping » Non recommandé Dommage vasculaire potentiel Morbidité -Attache vasculaire de la gaine de fibrine restée intacte ? Coûts élevés 600 $ / « stripping » Plastie-dilatation avec changement CVC Recommandé Radiologie endovasculaire et chirurgie vs thrombolyse

26. Changement du CVC Pertes sanguines, hématomes Coûts élevés 900 $ can / changement CVC tunnelisé 570 $ can / changement CVC non tunnelisé

27. Thrombolyse : irrigation, perfusion et verrou Contre-indications Irrigation-verrou : monographie vs pratique… nil sauf si hémorragie ou biopsie à risque récentes, ou saignement-suintement pourtour CVC Perfusion Plus nombreuses Risque d’effets secondaires peu élevé Coût comparé peu élevé 150 à 300 $ / 2 à 4 mg (irrigation) 375 à 600 $ / 5 à 8 mg (perfusion) 75 à 150 $ / 1 à 2 mg (verrou)

28. La thrombolyse Les recommandations Irrigation Verrou Perfusion Le protocole HDQ Les controverses

29. Les RecommandationsFabricant Irrigation Alteplase 2 mg par voie “Dwell” 30 min ad 120 min, si occlusion présente post 30 min Occlusion présente à 120 min Répéter alteplase 2 mg par voie Verrou, Perfusion Aucune The SCVIR Advisory Panel recommended guidelines for catheter clearance are listed on this slide. The SCVIR Advisory Panel also referred to the following aliquotting information for Activase® (Alteplase): Packaged as: 50 mg vial w/ 50 mL sterile water for injection (SWFI Reconstitute: 50 mg + 50 mL SWFI = 1 mg Activase/ 1 mL Storage: Use within 8 hours at 25°C, or Aliquot and freeze in 2 to 5 mg plastic syringes Stable at -20°C for 6 months Thaw once - Do not refreeze Semba CP, Bakal CW, Calis KA, et al. for the Society of Cardiovascular and Interventional Radiologists (SCVIR) Advisory Panel. Alteplase as an alternative to urokinase. JVIR. 2000; 11:279-287. The SCVIR Advisory Panel recommended guidelines for catheter clearance are listed on this slide. The SCVIR Advisory Panel also referred to the following aliquotting information for Activase® (Alteplase): Packaged as: 50 mg vial w/ 50 mL sterile water for injection (SWFI Reconstitute: 50 mg + 50 mL SWFI = 1 mg Activase/ 1 mL Storage: Use within 8 hours at 25°C, or Aliquot and freeze in 2 to 5 mg plastic syringes Stable at -20°C for 6 months Thaw once - Do not refreeze Semba CP, Bakal CW, Calis KA, et al. for the Society of Cardiovascular and Interventional Radiologists (SCVIR) Advisory Panel. Alteplase as an alternative to urokinase. JVIR. 2000; 11:279-287.

30. Les Recommandations : IrrigationUp to Date Beathard GA révision 2006 Alteplase 1 mg par voie Si le volume intraluminal du cathéter est supérieur à 1 mL, compléter le volume avec NaCl 0,9% “Dwell” 10-15 min puis push 0,3 ml NaCl 0,9% q 10-15 min x 2 (45 min total) Répéter 1 x si occlusion persiste The SCVIR Advisory Panel recommended guidelines for catheter clearance are listed on this slide. The SCVIR Advisory Panel also referred to the following aliquotting information for Activase® (Alteplase): Packaged as: 50 mg vial w/ 50 mL sterile water for injection (SWFI Reconstitute: 50 mg + 50 mL SWFI = 1 mg Activase/ 1 mL Storage: Use within 8 hours at 25°C, or Aliquot and freeze in 2 to 5 mg plastic syringes Stable at -20°C for 6 months Thaw once - Do not refreeze Semba CP, Bakal CW, Calis KA, et al. for the Society of Cardiovascular and Interventional Radiologists (SCVIR) Advisory Panel. Alteplase as an alternative to urokinase. JVIR. 2000; 11:279-287. The SCVIR Advisory Panel recommended guidelines for catheter clearance are listed on this slide. The SCVIR Advisory Panel also referred to the following aliquotting information for Activase® (Alteplase): Packaged as: 50 mg vial w/ 50 mL sterile water for injection (SWFI Reconstitute: 50 mg + 50 mL SWFI = 1 mg Activase/ 1 mL Storage: Use within 8 hours at 25°C, or Aliquot and freeze in 2 to 5 mg plastic syringes Stable at -20°C for 6 months Thaw once - Do not refreeze Semba CP, Bakal CW, Calis KA, et al. for the Society of Cardiovascular and Interventional Radiologists (SCVIR) Advisory Panel. Alteplase as an alternative to urokinase. JVIR. 2000; 11:279-287.

31. Les Recommandations : Verrou, PerfusionUp to Date Beathard GA révision 2006 Aucune (non recommandé) The SCVIR Advisory Panel recommended guidelines for catheter clearance are listed on this slide. The SCVIR Advisory Panel also referred to the following aliquotting information for Activase® (Alteplase): Packaged as: 50 mg vial w/ 50 mL sterile water for injection (SWFI Reconstitute: 50 mg + 50 mL SWFI = 1 mg Activase/ 1 mL Storage: Use within 8 hours at 25°C, or Aliquot and freeze in 2 to 5 mg plastic syringes Stable at -20°C for 6 months Thaw once - Do not refreeze Semba CP, Bakal CW, Calis KA, et al. for the Society of Cardiovascular and Interventional Radiologists (SCVIR) Advisory Panel. Alteplase as an alternative to urokinase. JVIR. 2000; 11:279-287. The SCVIR Advisory Panel recommended guidelines for catheter clearance are listed on this slide. The SCVIR Advisory Panel also referred to the following aliquotting information for Activase® (Alteplase): Packaged as: 50 mg vial w/ 50 mL sterile water for injection (SWFI Reconstitute: 50 mg + 50 mL SWFI = 1 mg Activase/ 1 mL Storage: Use within 8 hours at 25°C, or Aliquot and freeze in 2 to 5 mg plastic syringes Stable at -20°C for 6 months Thaw once - Do not refreeze Semba CP, Bakal CW, Calis KA, et al. for the Society of Cardiovascular and Interventional Radiologists (SCVIR) Advisory Panel. Alteplase as an alternative to urokinase. JVIR. 2000; 11:279-287.

32. Les recommandations : Irrigation KDOQI 2006 Alteplase Dose ? 2 ou 1 mg /voie Durée optimale : « Dwell » 1 h ou plus Avantages vs autres lytiques Efficacité 50-90% Spécificité fibrinolytique Antigénicité nulle Préparation facile

33. Les recommandations : Irrigation KDOQI 2006

34. Les recommandations : Perfusion, verrou KDOQI 2006 Aucune

35. Le protocole HDQ Démarche thérapeutique Niveaux d’intervention

37. Les controverses Quel fibrinolytique ? Alteplase, reteplase, tenecteplase ? Meilleure méthode d’administration ? Irrigation « push » Bolus + salin en mini bolus Bolus + imprégnation (« dwell ») Irrigation « push » + « dwell » Verrou Perfusion Meilleure dose ? Irrigation « push » 0,5, 1,0, 1,5 mg ou 2 mg / voie ? [1mg/ml] ad volume du CVC ou plus ? Perfusion ?

38. Études alteplase CVC Hémodialyse – bolus Meers 1999, n CVC 21, 1 mg push ou dwell , 98 % (+) Eyrich 2002, vs UroK, n 37, 1 mg push, alteplase 70% vs UroK 35% Haymond 2005, n 50, 1 mg /voie, dwell 60 min ou 48-72 h, 72 % (+) 1ère dose – 83 % 2e dose (à 14 jrs; 62 % des sujets)- médiane 2 doses/patient Spry 2001, n pt 44, 2 mg push, 59 % (+) Zacharias 2003, n CVC 66, 2 mg push, 88% (+)

39. Études alteplase CVC Hémodialyse – bolus… Paulsen 1993, n CVC 8, 2 mg x 30min ad 4 jrs dwell, 83 % (+) Daeihagh 2000, n CVC 28, 2 mg dwell 2h ad 4 jrs, 88% (+) Little 2002, n CVC 196, 1mg/ml ad volume CVC (2mg) dwell 2-8 h Nguyen 2004, n 52, 1,5 mg dwell 30min ou 48-72h,… Cham 2004, n pts 45, 2 mg push vs dwell (1h ou 48-72h); push 80% (+) vs « dwell » 78% (+)

40. Études alteplase CVC Hémodialyse - perfusion Davies 2004, n 20, n CVC 38, n 57 Tx, dose de 1mg/h x 4h si débit < 250ml/min et de 2 mg/h x 4 h si occlusion; effet (+) respectif 88% et 85% (Qb > 250ml/min après 4 h) Savader 2001, n 124 CVC (55pts), 2,5 mg/50 ml NaCl 0,9% x 3 h, 91 % (+)

41. Études alteplase CVC Autres (chimio, NPT,…) - bolus Haire 1994, vs UroK, bolus, n 50 effet (+) alteplase 89% vs Urok 59,6% post 1 ou 2 doses

42. Études alteplase CVC… Autres (chimio, NPT…) – « dwell » Davis 2002, n 58, 0,5 vs 1 vs 2 mg dwell 60 min, 0,5mg/ml 86,2% Ponec, Cool-1 2001, vs placebo, n 150, ad 2 doses bolus + dwell de 30 ou 120 min Deitcher, Cool-2 2002, ouverte, n 995, ad 2 doses bolus + dwell de 30 ou 120 min Fink 2004, n 45 (61 voies), 1 mg vs 2 mg dwell 60 min, 81% vs 83% Ng 2004 (« Cool-3 »), n 240, 2mg 1 ou 2 doses, dwell de 30 vs 120 min, 92,9% (+) global mais à 120 min : 81,1% x 1 dose et 92,9 % x 2 doses

43. Études reteplase CVC Castner 2001, Owens 2002, Hilleman 2003, Falk 2004, Hyman 2004 Étude tenecteplase CVC Aucune (Falk 2005 – FAV greffe)

44. Les occlusions de FAV Physiopathologie Épidémiologie Les thromboses de FAV Traitement préventif Traitement curatif

45. Les occlusions de fistule (FAV) Physiopathologie Débit altéré p.ex. sténose, anévrysme, pseudo-anévrysme ----> Thrombose Anastomose veineuse, veine de sortie de FAV ou veine centrale Controversé : critère sténose > 50% ? thrombose ? Autres causes ? Épidémiologie FAVG (greffe) > FAVN (naturelle) --> 6 : 1 Incidence 30-40% FAVG à 3 ans 10-20% FAVN à 3 ans

46. Les thromboses de fistule (FAV) Traitement Préventif Maturation adéquate (3 mois et +) Prévention/dépistage sténose Expérimental : radiothérapie endovasculaire Correction/révision Angioplastie percutanée ± tuteurs Chirurgie

47. Les thromboses de fistule (FAV) Pharmacoprophylaxie - FAV greffon Dipyridamole +/-ASA ? Shreedara KI 1994 (prévention primaire ok; n 107, DI, R) NIH n 1 000, MC (en cours) Études DAC en cours . FAV greffe dipyridamole 400mg + ASA 50mg vs placebo . FAV naturelle clopidogrel 75 mg die vs placebo

48. Pharmacoprophylaxie - FAV greffon... IECA ?? Étude rétro 121 FAV greffe, survie greffe à 2 ans 44% vs 22% (p 0,04) - protection greffe /IECA Huile de poisson ?? Schmitz JASN 2002 (efficace 20% c. 80%, n24.., DI, R, placebo; pas reproduite) Warfarine ??? Crowther JASN 2002 (greffon PTFE, négative + saignements 2* +++, DI, R)

49. Les thromboses de fistule (FAV) Traitement curatif Correction de la sténose Thrombectomie, thrombolyse ou les 2 ? Thrombolyse endovasculaire « Lyse and wait » Cynamon J 1997, Vogel PM 2001 FAVG Thrombolyse veineuse (perfusion lente alteplase 4 mg) et retrait du caillot artériel / CVC angio

50. Conclusions L’occlusion thrombotique des CVC et des FAVgreffon est fréquente L’alteplase est un fibrinolytique efficace pour rétablir la perméabilité de CVC et lyser les caillots des FAVgreffon. La durée d’imprégnation (« dwell ) de 60 min et plus est possiblement aussi importante que la concentration de 1 mg/ml ou la dose pour la repermébilisation des CVC (« push vs dwell »)

51. Conclusions L’amélioration du niveau de connaissance sur la physiopathologie des occlusions CVC et FAV greffe est esssentielle. Un design de recherche plus rigoureux sur l’efficacité des antiplaquettaires, anticoagulants et fibrinolytiques en prévention et en traitement est nécessaire.

53. Annexes Outils pour présentations

54. Interaction hémostase,thrombogénèse et fibrinolyse

55. La cascade de coagulationAnnexe 2 Sites d’action des anticoagulants

56. Warfarine Coumadin Nicoumalone Sintrom Héparine Hepalean Daltéparine Fragmin Tinzaparine Innohep Énoxaparine Lovenox Nadroparine Fraxiparine Danaparoide Orgaran Lépirudine Refludan Argatroban Novastan

58. Particularités pharmacologiques Aspirine et antiplaquettaires Pas d’effet direct sur le caillot Pas d’ajustement posologique particulier Effet prolongé = 7-10 jrs (vie des plaquettes) arrêt preop précoce Warfarine et cie, Héparine, HBPM, danaparoïde, argatroban Bloquent l’extension du caillot et favorisent l’effet lytique

59. Warfarine et cie Effet Max en 5-7 jours (variable) + accumulation facteur coagulation = risque thrombose Chevauchement héparine Reprise post-op immédiate possible selon risque saignement chirurgical Prolongé 3-5 jours arrêt x 3-5 jours pre-op selon INR de base Ajustement posologique Selon INR Facteurs de sensibilité et de résistance +++ p.ex I. Hépatique, ICC, Interactions médicamenteuses et alimentaires Particularités pharmacologiques

60. Héparine-HNF, HBPM, danaparoïde, lépirudine et argatroban PM élevés (non dialysables) Monitoring TCA (Héparine-HNF, argatroban, lépirudine) AntiXa (HBPM, danaparoïde) Ajustement posologique nécessaire Fonction hépatique anormale (héparine -HNF,argatroban, lépirudine) Fonction rénale anormale (HBPM, danaparoïde, argatroban, lépirudine) Particularités pharmacologiques

61. Les effets indésirables Généraux Saignements aux sites de ponction, de plaies et de chirurgies (p.ex. suture de CVC) Saignements GI, vésicaux et buccaux...

62. Les effets indésirables Antiplaquettaires Aspirine GI, allergie (-> clopidogrel) Clopidogrel allergie-rare (-> ticlopidine) Ticlopidine neutropénie grave (->clopidogrel)

63. Les effets indésirables Warfarine et cie « blue toe syndrome » Nécrose périphérique / embolisation des plaques de cholestérol calciphylaxie

64. Les effets indésirables Héparine - HNF (HNF) et HBPM TIH - Thrombocytopénie induite par l’héparine ? plaquettes + thrombose Alternatives Argatroban** Lépirudine, danaparoide +/-

65. Les effets indésirables Thrombolytiques (alteplase irrigation ad 4 mg/Tx (2mg q voie); perfusion plus de 4 mg ? ) Surveillance Dyspnée, douleurs MIF ou DRS aiguës (embolisation)

66. Les effets indésirables Effets secondaires graves Septicémie 0,4% 4 cas associés au CVC; 15 min-1j post Tx 1 cas associé 3 jrs post Tx Hémorragie digestive 0,3% 3 cas, 2-3 jrs post Tx Thrombose veineuse profonde 0,4% 3 cas v.sous-calvière et M Inf Aucun cas : hémorragie intra-crânienne, ou d’embolie pulmonaire