Prise en charge thérapeutique des infections à mycobactéries atypiques

1. Prise en charge thérapeutique des infections à mycobactéries atypiques SPIF 18/03/06 Dr Nicolas Veziris Service de Pneumologie, Laboratoire de Bactériologie-Hygiène, Pitié-Salpêtrière, Paris Centre National de Référence des Mycobactéries et de leur Résistance aux Antituberculeux

2. Diagnostic des infections pulmonaires à mycobactéries atypiques • diagnostic difficile car la mycobactérie est isolée de cavité ouverte (sur l’environnement) • la mycobactérie isolée peut: - être responsable d’infection pulmonaire - coloniser l’arbre bronchique - être un contaminant de la culture

3. Faut-il traiter ces patients (tes) ? • Prince (NEJM, 1989) : • 21 patients (17 femmes, 4 hommes) • Anomalies cliniques et radiographiques + preuve d’une infection à M. avium • 100% réponse initiale au traitement mais 8 rechutes • 4 décès reliés à l’infection à M. avium

4. Critères diagnostiques des infections pulmonaires à mycobactéries atypiques (ATS, 1997) Signes cliniques et radiologiques de tuberculose pulmonaire ou de bronchopneumopathie subaigüe évoluant depuis plusieurs semaines + Culture positive à mycobactérie atypique Et , si et seulement si - au moins 3 prélèvements sont positifs avec > 20 colonies de la même espèce de mycobactérie (identification certaine) ou - 2 prélèvements seulement sont positifs avec > 20 colonies de la même espèce de mycobactérie (identification certaine) mais au moins 1 des 2 prélèvements est positif à l'examen microscopique (présence de baar) ou - 1 prélèvement seulement est positif en culture mais il s'agit d'un prélèvement profond (biopsie ou ponction chirurgicale) et l'examen histologique montre des baar ou des signes d'infection à mycobactérie (granulome) + Immunodépression   - locale (pathologie locale chronique)  ou - générale (cancers, greffes, SIDA, traitement immunosuppresseur)

5. Traitement

6. Mycobacterium avium complex • Résultats décevants du traitement antituberculeux conventionnel : • Négativation des expectorations dans 25 à 90% des cas. • Révolution de la clarithromycine à la fin des années 80.

7. MAC : sensibilité naturelle aux antibiotiques • CMI inférieures aux concentrations sériques • clarithromycine (1 mg/l) • azithromycine (2 mg/l) • CMI juste inférieures aux concentrations sériques • amikacine (16 mg/l) • moxifloxacine (2 mg/l) • CMI un peu supérieures aux concentrations sériques • rifampicine (16mg/l), rifabutine (2mg/l) • ethambutol (16 mg/l) • sparfloxacine (2 mg/l) • CMI très supérieures aux concentrations sériques • isoniazide, pyrazinamide, minocycline • ofloxacine, ciprofloxacine • linezolide

8. Mycobacterium avium complex • In vivo, le modèle murin : • Bactéricide : clarithromycine, amikacine, éthambutol • Bactériostatique : sparfloxacine, clofazimine • Inactive : rifampicine, rifabutine

9. Mycobacterium avium complex • Modèle murin : • Pas d’augmentation de la bactéricidie par ajout éthambutol, rifabutine, rifampicine ou sparfloxacine à la clarithromycine. • Augmentation de la bactéricidie par amikacine pendant 4 ou 8 semaines.

10. Mycobacterium avium complex • Modèle murin : • Prévention sélection mutants R-clari : • Efficacité d’amikacine • Aucun effet de minocycline, éthambutol, rifabutine ou éthambutol+rifabutine

11. Mycobacterium avium complex Chez l’homme • Premier essai de la clarithromycine en monothérapie (Wallace 1994) : • 58% négativation des expectorations • 3/19 rechutes avec une souche clari-R

12. MAC chez l’immunodéprimé • Clarithromycine (CLR) monothérapie efficace mais sélection mutants résistants (Dautzenberg 1991, 1993). • CLR efficace en prophylaxie (Pierce 1996) • Efficacité de l’association CRE (clari+rifabutine+ethambutol)(Shafran 1996) • Ajout clofazimine augmente mortalité (Chaisson 1997) • CRE > CE en termes de survie (Benson 2003)

13. Mycobacterium avium complex • Clarithromycine (Tanaka 1999) : 46 patients • Clr+Emb+Rmp+Sm puis Fluo • 39 > 6 mois trt • 21 trt complet • 12 culture négatives • 2 négativations puis rechute • 7 toujours culture positive • 14 en cours de trt • 10 négativation des cultures • 1 négativations puis rechute • 3 toujours culture positive • 4 sorties d’étude entre 6 et 24 mois

14. Mycobacterium avium complex • Influence de la sensibilité à la clarithromycine : • 31 souches clari-S • 26 négativations • 5 cultures + persistantes (dont 3 sélections de souches clari-R) • 8 souches clari-I/R • 2 négativations • 6 cultures + persistantes

15. Mycobacterium avium complex • Azithromycine (Griffith 2001) • Azt+Emb+Rfb+Sm (2 premiers mois) • 55 à 65% négativation des expectorations • 4% développent R-clari

16. Mycobacterium avium complex • Facteurs influençant la réponse au trt • Charge bacillaire initiale • Antécédent de trt > 6 mois • Sensibilité à la clarithromycine • Forme clinique • Facteurs n’influençant pas la réponse au trt • Comorbidités • Extension initiale de la maladie • Utilisation de kanamycine

17. Mycobacterium avium complex • Effets indésirables : • Tanaka 46 patients • 3 arrêts clarithromycine (rash/hypoacousie/diarrhée) • 10 dus aux autres antibiotiques (BAV, rash, oreille interne, hépatite, hypothyroïdie) • Griffith 92 patients • 10 azithromycine (hypoacousie, troubles digestifs) • 1/3 des patients sous rifabutine (troubles digestifs, arthralgies, frissons, fièvre, leucopénie) • 2 BAV avec arrêt éthambutol. • Wallace 50 patients • 4 arrêts clarithromycine (hypoacousie, cholestase) • 16/39 autres antibiotiques (troubles digestifs, BAV, leucopénie, uvéïte) • 9/24 arrêt rifabutine • 8/36 arrêt éthambutol • 3/25 arrêt rifampicine • 3/29 streptomycine

18. Mycobacterium avium complex • Des nouveautés ? • Linezolide • CMI=32 mg/l • Pic=20 mg/l • Moxifloxacine • CMI=0.125-2 mg/l • Pic= 2,5 mg/l • Un cas de LLC avec MAC disséminé • Succès de linezolide + mefloquine + GM-CSF • Evaluation modèle murin de l’association moxifloxacine+mefloquine+ethambutol • Bactéricide à 1 mois, mais pas de témoin clarithromycine.

19. Mycobacterium avium complex • Chirurgie : • Nelson 1998, 28 patients • Indications : échec trt médical (15), complications du poumon détruit (4), programmé dans le trt initial (9) (ère pré-macrolides) • 8 pneumonectomies, 18 lobectomies, 2 résections atypiques. • 2 décès • 7 complications précoces • 23/26 culture négative à 1 mois • 1/26 survivants à deux ans rechute

20. Mycobacterium avium complex • Conclusion • Clarithromycine et amikacine sont les deux antibiotiques efficaces. • L’intérêt de l’ajout de la rifabutine n’est pas bien démontré • Fréquence des rechutes dans les formes bronchectasiques • Recommandation : • Clarithromycine+ethambutol+rifabutine+/-amikacine durant les 2 premiers mois • Durée : 1 an après négativation des cultures

21. Mycobacterium xenopi • In vitro • ATB aux CMI inférieurs aux concentrations sériques : clarithromycine, fluoroquinolones, aminosides. • ATB aux CMI proches des concentrations sériques : rifampicine, isoniazide (éthambutol). • Modèle murin (Lounis, 2001): • intérêt de la clarithromycine (supérieure à RMP + INH + EMB), pas d’augmentation de la bactéricidie par l’ajout de fluoroquinlones, aminosides ou traitement antituberculeux.

22. Mycobacterium xenopi • Antibiotiques : 30 à 50 % négativation expectoration. • 1 essai randomisé comparant 2 ans de RE ou RHE (BTS, 2000): • Pas de différence • 42 patients : • 8 sorties de protocole • 24 DC • 5 échecs et rechutes • 7 succès •  « Better regimens are required » • 1 essai ouvert : clari + oflo + ethamb/clofa (Dautzenberg, 1993) : • 11/11 négativations expectorations à 6 mois • 1 rechute

23. Mycobacterium xenopi • Chirurgie : Une étude portant sur 57 patients (Parrot, 1988) • 27 succès • 28 évolutions défavorables • 12 décès • 7 rechutes • 9 autres • 9 cancers

24. Mycobacterium xenopi • Conclusion • Pronostic très défavorable de ces patients dû aux comorbidités. • Intérêt de la clarithromycine • Nécessité d’une meilleure description de la maladie.

25. Mycobacterium kansasii • Comme M. tuberculosis sauf… • Résistance au pyrazinamide • Résistance bas niveau à l’isoniazide ATS recommande isoniazide+rifampicine+ethambutol 18 mois

26. Mycobacterium kansasii • Intérêt isoniazide ? (BTS, Thorax, 1994) • Etude prospective rmp+emb 9 mois • 113 patients • 1 toujours C+ à 8 mois mais inobservant. • 15 repositivation culture après fin traitement • Guérison stabilisé sur 3 ans chez 80% des malades

27. Mycobacterium kansasii • 12 ou 18 mois de traitement ? (Sauret J, Tuber Lung Dis. 1995) • 28 patients HIV-, atteinte pulmonaire, 1985-91 • 14 traités avec rifampicine-isoniazide-éthambutol 12 mois (éthambutol 6 mois) • 14 traités 18 mois. • Suivi 12-30 mois. • 100% guérison • 1 rechute dans le groupe 12 mois

28. Mycobacterium kansasii • Place de la clarithromycine. Griffith, Clin Infect Dis, 2003 • 18 patients • Clarithromycine + rifampicine + éthambutol, 3 fois par semaine • 4 perdus de vue • Négativation expectoration en 1 mois • Durée traitement 13 mois en moyenne • Bonne tolérance • Pas de rechute à 46 mois de suivi

29. Mycobacterium kansasii • Place de la clarithromycine. (Shitrit, Chest 2006) • 56 patients • Clarithromycine+rifampicine+ethambutol, 1 an après négativation des cultures • Négativation culture en 9 mois • 100% guérison

30. Mycobacterium kansasii • Conclusion • Pronostic globalement meilleur que xenopi ou avium complex • Recommandation officielle isoniazide+rifampicine+ethambutol mais clarithromycine de plus en plus utilisé.

31. CONCLUSION • Malgré les progrès enregistrés grace à la clarithromycine le traitement des infections pulmonaires à M. avium complex et M. xenopi reste non satisfaisant tant en terme de résultats que d’effets indésirables.