LAS VÍCTIMAS MÁS PEQUEÑAS DEL ABUSO DE SUSTANCIAS: EXPOSICIÓN A LAS DROGAS IN UTERO

1. LAS VÍCTIMAS MÁS PEQUEÑAS DEL ABUSO DE SUSTANCIAS:EXPOSICIÓN A LAS DROGAS IN UTERO Marilyn A. Huestis, Ph.D.Chief, Chemistry & Drug Metabolism, IRP, NIDA, NIH

2. Abuso de sustancias • Grave problema de salud con enormes costos sociales y económicos • Australia: 1/3 de 10.000 adictos a la metadona son mujeres en edad de fecundación • En las mujeres heroinómanas las complicaciones en el embarazo aumentan 6X

3. ONU Internacional Programa de control de drogas • Abuso de drogas en mujeres subinformado • Muchos programas de tratamiento hospitalarios se niegan a aceptar mujeres embarazadas y VIH positivas • El patrón de abuso de drogas en mujeres difiere en países desarrollados (tranquilizantes, sedantes, hipnóticos, cocaína, heroína y cannabis) & países en vías de desarrollo (alcohol, opio & cannabis) • Las mujeres adictas pueden ser prostitutas o intercambiar sexo por drogas para financiar su hábito

4. El 11% de los niños en EE.UU. vive con un padre que es alcohólico o que necesita tratamiento para el abuso de drogas ilícitas DSSH, 1999

5. Encuesta Nacional de Embarazo & Salud en EE.UU. 1992-1993 Autoinforme Uso/Añoen mujeres embarazadas • Tabaco 20,4% • Alcohol 18,8% • Cualquier droga ilícita 5,5% • Marihuana 2,9% • Cocaína 1,1% • Heroína 0,1%

6. Abuso de drogas en Mujeres Embarazadas • La incidencia informada en EE.UU. varía desde 0,4 hasta 27% (1999 Encuesta Nacional de Familia ) • Los resultados mayoritariamente dependientes de: • Población sujetoo autoinforme • Analitosevaluados • Matriz biológica testeada & tiempo de la muestra • Método analítico & concentraciones límite • Mecanismo de la exposición del feto entendido vagamente • Vías metabólicas fetales en gran parte indefinidas

7. Menores afectados por las drogasFinnegan 2000 • 77% de los expuestos vs. 27% de los no expuestos tienen graves necesidades médicas • 17% de los expuestos vs. 6% de los no expuestos son prematuros • Dos veces más del costo de servicios médicos (1997 FL Agencia para la Administración del Cuidado de la Salud) • Neonatos pretérmino menos NAS – síndrome de abstinencia neonatal -, importancia de la madurez de los mecanismos metabólicos y excretor • Transmisión Intergeneracional de la adicción

8. IV Complicaciones Médicas de las drogas • Anemia • Septicemia • Endocarditis • Celulitis • VIH & Hepatitis • Hipertensión • Deficiencia nutricional • Neumonía • ETS • Tétanos • Tuberculosis

9. Complicaciones Obstétricas • Aborto • Muerte intrauterina • Retraso del crecimiento • Insuficiencia placentaria • Hemorragia posparto • Eclampsia • Parto prematuro • Rotura prematura de las membranas • Tromboflebitis Séptica

10. Transferencia de la droga al feto • Propiedades fisicoquímicas de la droga • Peso molecular • Solubilidad lipídica • Ionización • Proteína de unión • Tasa de transferencia de la droga • Flujo sanguíneo placentario • Metabolismo placentario

11. Transferencia de Drogas de la madre al Meconio Fetal • Sangre materna a través de la placenta a la sangre del feto y al líquido amniótico • Metabolismo hepático fetal & excreción a la bilis, reabsorción potencial • Potencial para metabolitos inusuales debido a habilidades metabólicas inmaduras • Excreción a la orina & transferencia a través de las membranas fetales al líquido amniótico • Deglución de líquido amniótico, reexposición • Excreción al meconio fetal

12. Exposición a la Nicotina In Utero • Aumento del sufrimiento & morbididad del feto • Aumento del aborto espontáneo & parto prematuro • Descenso en los niveles de CI relacionados con el grado de exposición • Disminución de la actividad básica visuoperceptual

13. Menor Circunferencia de la cabeza Disformismo facial Disfunción del SNC Retraso del crecimiento Bajo peso en el nacimiento Menor altura Síndrome de alcoholismo fetal.

14. Exposición al Cannabis In Utero • Fried Ottawa 1978 Bajo riesgo, clase media, familias tez blanca • Richardson Pittsburgh 1982 Alto riesgo, pobres, familias afro americanas • En un estudio en Ottawa, el 52% de hijos de 18-20 años usó marihuana regularmente en los últimos5 años

15. Exposición al Cannabis In Utero • Efecto Limitado en el crecimiento fetal & SNC • Neonatal: sistema visual, aumento de temblores, respuesta del reflejo, llanto agudo, poco sueño & habituación a los estímulos visuales • 3-4 años disminución de la memoria & de la función verbal, poco razonamiento abstracto/visual • 6 años poca atención e impulsividad • 9-12 años disminución de la circunferencia de la cabeza, poco control del impulso, análisis visual & testeo de hipótesis, e hiperactividad • En la pubertad, déficit en la función ejecutiva (Control deductivo de la mente)

16. Embarazo & Crack-Cocaína Complicaciones Maternas : • Malnutrición • Aumento de infecciones • Hipertensión/IM • Hemorragia del SNC • Depresión • Comportamiento de riesgo VIH • Aborto espontáneo • Poca ganancia de peso • Abruptio placentae • Fallecimiento del feto • Parto precipitado

17. Bebés Crack • Prematuridad • Reducción en el tamaño de la cabeza • Retraso del crecimiento • Convulsiones • SIDS (Síndrome muerte súbita infantil) • VIH • Hemorragia del SNC • Malformación congénita • Enterocolitis necrotizante • Disfunción Neuroconductual

18. Retraso del crecimiento del feto Hiperbilirrubinemia Síndrome de abstinencia del neonato (NAS) Deprivación nutricional Hemorragia intracraniana Prematuridad Hipoglucemia Hipocalcemia Septicemia Oxigenación reducida Exposición a la Heroína In Utero

19. Síndrome de abstinencia del neonato • Hiperirritabilidad del SNC • Disfunción gastrointestinal • Sufrimiento respiratorio • Síntomas autonómicos- bostezos, estornudos, moteado & fiebre • Duración de los síntomas 6 días a 8 semanas • La abstinencia prolongada y no tratada conlleva riesgo de muerte

20. Anfetaminas In Utero • Weiner, 1998 • Hemorragia cerebral congénita,infarto, & lesiones cavitarias • SIDS • Convulsiones neonatales • Poco control del estado, dificultad con la habituación, & deficiencia en los reflejos

21. Tratamiento del abuso de sustancias para mujeres embarazadas • Cuidado sin críticas ni castigos • Intervención conductual & farmacoterapia • Asistencia prenatal • Asistencia al menor • Orientada a la familia • Transporte • Monitoreo del uso de drogas por medios de tests de drogas

22. Tratamiento del abuso de sustancias para mujeres embarazadas • Uso de la Polidroga • Educación • Alcohol & Nicotina • Drogas ilícitas • Enfermedades de transmisión sexual • Planeamiento familiar • Habilidades paternales • Entrenamiento vocacional • Tratar comorbilidad psiquiátrica

23. Interfaz In Utero/Neonatal Exposición a las drogas & Toxicología • Tests de drogas maternal & neonatal • Toxicología Post mortem • Intoxicación Neonatal a través de la leche materna • Inhalación pasiva del humo del opio, cannabis, cocaína y metanfetamina • Sobredosis • Envenenamiento • Ingestión accidental • SIDS (Kandall, 1994 tasa 5,8 en expuestos a la droga vs. 1,4 en controles)

24. O CH 3 CH 3 N H C CH 3 3 Methadone Metadona • La metadona es un agonista completo aprobadopara el tratamiento de la dependencia al opiáceo en mujeres embrazadas • La exposición in utero puede causar síndrome de abstinencia del neonato • El60 - 87% de los neonatos requieren tratamiento (gotas de morfina) durante la abstinencia de la metadona

25. Tratamiento Farmacoterapéutico • La privación del opiáceo durante la gestación está usualmente contraindicada • Impide grandes fluctuaciones de opiáceo • Reduce el uso de drogas ilegales • Mejora la nutrición • Aumenta la probabilidad de asistencia prenatal • Reduce las complicaciones obstétricas • Es una oportunidad de estabilización después del embarazo

26. Preguntas de investigación • ¿Hay síndromes fetales de las drogas análogos al síndrome alcohólico fetal en neonatos expuestos a las drogas in utero? • Si es así,¿cuáles son las consecuencias anatómicas, bioquímicas y conductuales de la exposición gestacional a las drogas para el feto en desarrollo?

27. Preguntas de Investigación • ¿Cómo identificamos mejor la exposición a las drogas durante el embarazo? ¿En el nacimiento? • ¿El grado de exposición a la droga se correlaciona con las concentraciones de droga en los biomarcadores? • ¿Las concentraciones de droga en los biomarcadores se correlacionan con los resultados neonatales? ¿Con los maternales? ¿con las deficiencias en el desarrollo que se observan luego en la niñez?

28. Preguntas de Investigación • ¿El tiempo de exposición a la droga durante la gestación afecta de manera diferente el desarrollo? • ¿La exposición a la droga in utero aumenta el riesgo de adicción a la droga o su vulnerabilidad en el niño expuesto? • ¿Podemos diferenciar las toxicidades de la droga a causa de la exposición gestacional a ésta y su autoadministración más adelante en la vida?

29. Maternal Orina Saliva Sudor Pelo Plasma Leche Materna Autoinforme Neonatal Orina Meconio Pelo Sangre del cordón Líquido amniótico Vernix Aspiración Gástrica Monitoreo del uso de drogas en madre & la exposición In Utero/Neonatal

30. Tiempos de la detección de drogas Días

31. Exposición a las drogas In Utero • Exposición a drogas ilícitas y autoadministradas y a las farmacoterapias lícitas • Identificar menores en riesgo para proveerles los recursos necesarios al niño, su madre y su familia • Autoinformes poco confiables • Método confiable para diferenciar menores expuestos y no expuestos en investigación clínica

32. Analizar el meconio • Ventajas • Fácil recolección • Muestra no invasiva • Estable durante el transporte • Extiende la ventana de detección, para que dure ~ 20 semanas de gestación • Desventajas • La matriz no es homogénea • Immunoanálisis no optimizado para el meconio • ¿Biomarcadores únicos? • Alto contenido de lípido y bilis, lo que requiere preparación extensa de la muestra para alcanzar máxima sensibilidad

33. Temas sin resolver en el análisis del meconio • ¿Cuáles son los analitos de interés apropiados? • ¿El feto metaboliza las drogas de manera diferente en las edades gestacionales específicas? • ¿Cuán temprano en la gestación se puede detectar el uso de drogas? • ¿Cuál es la dosis mínima detectable? • ¿Se reabsorben las drogas desde el tracto gastrointestinal (o meconio) durante la gestación? • ¿Las concentraciones de droga y metabolito se correlacionan con el uso de la madre?

34. Temas sin resolver en el análisis del meconio • Los bebés prematuros pueden tener excreción temprana o tardía del meconio • Las drogas no están distribuidas uniformemente • ¿Podemos obtener una historia de exposición a las drogas por medio de análisis seriados? • ¿Las drogas se difunden a través del meconio? • ¿Las drogas en la orina contaminan el meconio? • Optimización de la metodología analítica

35. Exposición a la cocaína &/o el opiáceo • Estudio de la vida maternal [Maternal Lifestyle Study (MLS)]: Estudio prospectivo multisitio longitudinal • Graves resultados neonatales y a largo plazo para el niño • Autoinforme de la madre y meconio para 8527 recién nacidos • EMIT Técnica de Inmunoensayo enzimático multiplicado (detección) & CG/EM (confirmación) • Cocaína, BE, CE, m-OH-BE (metahidroxibenzoilecgonina), opiáceos, morfina, codeína, 6-AM, hidromorfona, hidrocodona, cannabinoides, anfetamina, metanfetamina & PCP

36. Exposición a la Cocaína &/o Opiáceo • 10,7% positivo a opiáceo &/o cocaína • 9,5% cocaína (meconio & autoinforme) • ~ 18,6% MBPN (<1500 g) & 21,1% BPN (1501-2500 g) positivo para cocaína • 75,5% de detección positiva de cocaína confirmada; 38% de las madres negaron el uso • 90% identificadas con BE solamente, 10% con m-OH-BE solamente • 49 veces más probabilidad de usar otras drogas si se usa cocaína

37. CH CH H H H H 3 CH 3 CH COOCH COOH N N COOCH N COOH N N N 3 3 COOCH COOCH 3 N 3 N 3 3 O O O O O O OH OH C C C C C H C H H H H H H H O O O O O O Ecgonine methyl ester Ecgonine methyl ester Norbenzoylecgonine Norbenzoylecgonine CH CH CH CH CH CH 3 3 3 3 3 3 COOCH COOH N COOCH N COOH N N N N 3 3 O O O O O O C C C H C H C H C H H H O O O O O O Cocaine Cocaine Benzoylecgonine Benzoylecgonine CH CH CH CH H H CH CH 3 3 3 3 3 3 COOH N N COOH N N COOCH N N N N 3 O O O O OH OH C C C C H H H H H H O O O O OH OH OH OH CH CH CH CH 3 3 3 3 N COOH N N COOH N O O O O O O H C OH C OH H C OH H C OH H O O O O COOCH CH COOCH CH 2 3 2 3 Norcocaethylene Norcocaine Norcocaethylene Norcocaine COOCH CH COOCH CH 2 3 2 3 Cocaethylene Cocaethylene COOCH COOCH COOCH CH COOCH CH COOCH 3 3 2 3 2 3 3 Anhydroecgonine methyl Anhydroecgonine methyl ester ester Ecgonine ethyl ester Ecgonine ethyl ester m-hydroxycocaine m-hydroxycocaine m-hydroxybenzoylecgonine m-hydroxybenzoylecgonine COOCH COOCH Cocaine 3 3 Metabolism p-hydroxycocaine p-hydroxybenzoylecgonine m-hydroxycocaine p-hydroxybenzoylecgonine

38. Exposición a la Cocaína &/o Opiáceo • 2,3% dieron positivo al opiáceo • 70% confirmaron morfina & codeína, pocos 6-AM, hidromorfona e hidrocodona • Anfetaminas no confirmadas, aunque dieran positivo • 3% PCP- sólo 4% confirmadas • 7,2% resultaron cannabinoides positivos • 36,5% confirmados para THC-COOH • ElSohly 1998 otros analitos cannabinoides: 11-OH-THC & 8 ß, 11-diOH THC

39. Niveles de droga ilícita (ng/g) en el Meconio

40. Exposición a la Nicotina • Estudio Daisy: comparó resultados neonatales entre embarazadas fumadoras y grandes fumadores de opiáceos • Fumadoras (N = 16) • Autoinformados  10 cigarrillos/día (Mediana 8,4 ± 2,3) • GrandesFumadoras (N = 13) • Autoinformados >20 cigarrillos/día (Mediana 21,5 ± 5,5) cigarrillos/día • Resultados: gravedad & duración del NAS, peso al nacer, longitud & circunferencia de la cabeza

41. Resultado Pico del NAS Medio * * Tiempo medio a resultado pico del NAS * * p≤0.05

42. Exposición a la Nicotina • Los Neonatos en el grupo de las grandes fumadoras tuvo un pico más alto de 57% que las fumadoras en los resultados del NAS • Los neonatos de las grandes fumadoras tardaron un 33% más en alcanzar el pico • Los neonatos de las grandes fumadoras tuvieron un incremento del 54% en la duración de los síntomas del NAS

43. Exposición a la Metadona • Revista de Cromatografía B 2005:Determinación de metadona, 2-etilideno-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina, 2-etil-5-metil-3,3-difenilpirrolina & metadol en meconio por Espectrometría de masas en Tandem-cromatografía líquida-Ionización química a presión atmosférica

44. Niveles de Metadona en el Meconio(ng/g) EDDP Código Metadona (mg/día) Metadona EMDP Metadol A 55 7410 36,754 16.5 ND B 65 5235 80,503 18,5 ND C 90 5047 38,675 16,3 15,3 D 55 2748 36,113 ND ND E 60 9864 33,352 ND 3,2 I 75 2184 53,142 21,9 ND J 75 13,080 48,065 ND 3,4 L 90 2548 22,900 ND ND M 80 95 6375 ND ND N 75 2492 13,188 27.0 ND O 85 1858 47,700 ND ND Q 80 14,268 38,852 ND ND

45. Primer Ensayo aleatorio y controlado de Buprenorfina & Metadona en Pacientes Embarazadas Opioide-Dependientes en E.E.U.U. Dependencia a las Drogas y al Alcohol 2005: Buprenorfina versus metadona en el tratamiento de pacientes embarazadas opioide-dependientes: Efectos en el síndrome de abstinencia neonatal

46. Resultados en los niños

47. Mediciones de los resultados de los niños Metadona (N = 11) Buprenorfina (N = 9 partos, 10 bebés) Cantidad (%) tratada por NAS 5 (45,5%) 2 (20%) Resultado pico de NAS medio 4,9 3,9 Número total de gotas de morfina (Cantidad de morfina necesariapara el tratamiento del NAS) 93,1 ± 23,5 23,6 ± 19,3 Promedio total de días en el hospital 8,1 ± 0,78 6,8 ±0,86

48. Hallazgos de investigación • La Metadona & la Buprenorfina brindan beneficios positivos a las madres y a los menores • Todos los menores tuvieron signos/ síntomas del NAS • Menos bebés expuestos a la buprenorfina tratados por NAS y muchos menos días de internación • NAS sólo parte del riesgo: relación de beneficio • Sumar la bupronorfina expande las opciones de tratamiento para las embarazadas opiácea-dependientes

49. Exposición a la Metanfetamina • Infant Development, Environment And Lifestyle Study [Estudio del Desarrollo, Ambiente y Estilo de vida del Menor] • Estudio Multi-centro de menores resultados 3 años • Las madres informaron el uso o dieron positivo & se confirmó el uso de metanfetamina, anfetamina o MDMA • Análisis del meconio: anfetaminas (500 ng/g), opiáceos (150 ng/g), cannabinoides (40 ng/g), cocaína (75 ng/g), cotinina (10 ng/g) • CG/EM confirmó anfetaminas, opiáceos & cocaína (5 ng/g); THC-COOH (2 ng/g)

50. Vías del abuso de Metanfetamina