Supplementazione con Acido Folico

1. Supplementazionecon Acido Folico Aggiornamento Giugno 2014 Prof Pierpaolo MastroiacovoProfessore di PediatriaDirettore ICBD – Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects and Prematurity; Centro Collaborativo OMS, Roma

2. Come usare questa presentazione • Scaricare sul proprio computer il file di diapositive • Utilizzare la presentazione a tutto schermo per ottenere l’animazione • Utilizzare la presentazione in formato “inserimenti e modifiche” per leggere eventuali note o riferimenti bibliografici • Utilizzare una o più diapositive per proprie necessità didattiche o congressuali, nel tal caso è gradito l’inserimento del riferimento: • Da Mastroiacovo P. La supplementazione con acido folico. www.pensiamociprima.net (aggiornamento Giugno 2014) Mastroiacovo – Acido Folico | 2

3. Raccomandazione Prescrivere a tutte le donne in età fertile, che nel futuro possono avere un figlio o altri figli, una dose giornaliera di 400 mcg (0,4 mg) della vitamina acido folico per ridurre del 72% il rischio dei difetti del tubo neurale (DTN), e possibilmente di altre malformazioni e di altri esiti avversi della riproduzione. Accompagnare la prescrizione con adeguate informazioni, anche scritte. Mastroiacovo – Acido Folico | 3

4. La donna in età fertile è esattamente il target della raccomandazione diffusa sin dal 1992 negli Stati Uniti dal US Publich Health Services Mastroiacovo – Acido Folico | 4

5. Raccomandazione, precisazioni • Una dose superiore (massimo 4-5 mg/die) va prescritta a donne che hanno avuto in precedenza un nato affetto da difetto del tubo neurale, siano esse stesse affette da spina bifida, da diabete o siano in trattamento con antiepilettici. • Va anche presa in considerazione all’inizio del trattamento e per un mese soltanto per donne che possono rimanere incinta nel mese successivo. Tale dosaggio non è indicato in altre situazioni di ipotetici rischi di carenza, genetici o non. • L’assunzione dell’acido folico deve essere continuata per tutto il primo trimestre di gravidanza. • C. La prescrizione, a gravidanza iniziata, non è efficace per ridurre il rischio di difetti congeniti. Mastroiacovo – Acido Folico | 5

6. La supplemetazione di 400 mcg (0,4 gr) di acido folico riduce il rischio di difetti del tubo neurale (anencefalia, spina bifida) del 72% UK RCT on NTD recurrence, FA = 4.0 mg 11/243 Metanalisi di RCT Cochranereview 2012 Riskreduction 72 % (CI 48-85%) – 85% Frequency per 1.000 births – 40% 8/234 3/483 – 83% Lancet 1991 NEJM 1999 RCT Hungary FA 800 μg + Vit Cohortstudy, China, 400 μg NEJM 1992 Jama 1995 (6/2391) Frequency per 1.000 births p=0.02 – 93% ( 0/2471) Mastroiacovo – Acido Folico | 6

7. 3 4 7 9 Last menstrual period First prenatalvisit Il target per la supplementazione non è la donna in gravidanza: la prima visita prenatale è tardiva Gestationalage Epigenetic Re-programming 1-3 d Placenta Startstodevelop 7-8 d Heartseptation complete 47 d Primary palate closed 43 d Upper limbbud 28 d Upper digitalrays 35 d Neural tube closed28 d First heart beat 22 d 1 2 0 5 8 6 0 7 14 21 28 35 42 49 Organogenesis Conception Mastroiacovo – Acido Folico | 7

8. Il target non è la coppia che programma la gravidanza: all’incirca il 50% delle gravidanze non è programmato Gravidanze non programmate IVG (2) Gravidanze Programmate (1) Gravidanze non programmate, comunque accettate e giunte a termine (1) Dati Indagine 7 ospedali. (2) Dati IVG 2011 Rapporto Ministero Salute 8-10-2012 Mastroiacovo – Acido Folico | 8

9. Perché è necessario insistare sulle “donne in età fertile”? La regolare supplementazione con 400 mcg (0,4 mg) di acido folico durante tutto l’arco dell’età fertile assicura a tutte le donne il livello ottimale di folatemia al momento del concepimento, programmato o no. Mastroiacovo – Acido Folico | 9

10. Il livello ottimale di folatemia Folati GR, nmol/L Livello ottimale per la riproduzione Le cellule riproduttive e dell’embrione hanno più bisogno di acido folico delle altre cellule del nostro organismo Livello sufficienteper prevenire anemia, insufficiente per la riproduzione 1300 1200 1100 1000 > 906 900 800 700 • 600 Non si tratta di “curare” la donna ma offrire all’embrione ciò che gli serve Carenza, anemia 600 500 340 400 300 200 100 0 Mastroiacovo – Acido Folico | 10

11. Per assicurare a tutte le donne in età fertileun “sufficiente” livello di folatemia al momento del loro concepimento, in moltissimi paesi, oltre alla raccomandazione della supplementazione,è stata scelta la politica della fortificazione obbligatoria con acido folico degli alimenti più comunemente consumati giornalmente. Mastroiacovo – Acido Folico | 11

12. Questo significa che: ogni donna *, ogni uomo, ogni bambino, ogni anziano, assume una quantità aggiuntiva ( 200 – 400 mcg) di acido folico ogni giorno. Dal 1998 negli Stati Uniti e Canada.* alcune di esse (40-60% in USA e Canada) assumono anche la supplementazione di 400 mcg Mastroiacovo – Acido Folico | 12

13. Il livello ottimale di folatemia Folati GR, nmol/L Livello ottimale per la riproduzione 1300 Livello sufficiente per prevenire l’anemia, insufficiente per la riproduzione 1200 1.193 50° centile 1100 1000 > 906 1.060 50° centile 900 800 700 • 600 Carenza, anemia 600 500 340 400 300 200 100 0 Pfeiffer, 2012 Colapinto, 2011 Mastroiacovo – Acido Folico | 13

14. Per comunicare in modo chiaro ed efficace che il vero target per la supplementazione con acido folico è la donna in età fertile (15-44 anni) • Non richiamare “la gravidanza” • Non richiamare “la programmazione della gravidanza” • Non richiamare “un limite temporale” per l’assunzione prima del concepimento (1 mese o 3 mesi prima) • Non preoccuparsi del contenuto di acido folico degli alimenti: l’alimentazione non è sufficiente Evitare le trappole Mastroiacovo – Acido Folico | 14

15. Perché non è sufficiente l’alimentazione ricca di alimenti ad alto contenuto di folati? • L’alimentazione ricca di alimenti ad alto contenuto di folati non viene e non può essere mantenuta per lunghi periodi. • I livelli di folatemia che si ottengono con l’alimentazione, anche ricca di alimenti ad alto contenuto di folati, non sono sufficienti a ridurre del 72% i difetti del tubo neurale e altri esiti avversi della riproduzione in tutte le fasce di popolazione. • L’alimentazione mediterranea è comunque essenziale per altri motivi poichè, fornisce un equilibrato apporto di vitamine, oligoelementi e micronutrienti. Mastroiacovo – Acido Folico | 15

16. Un paio di precisazioni Mastroiacovo – Acido Folico | 16

17. La dose giornaliera e il tipo di acido folico • La dose giornaliera raccomandata è 400 mcg (0,4 mg). • Nelle gravidanze che hanno avuto un esito in un feto/nato con difetto del tubo neurale il dosaggio raccomandato è di 4,0 mg al giorno, ma solo poco prima della gravidanza. • Acido folinico o 5-metil-tetraidrofolato (MTH) non sono raccomandati. • Un multivitaminico contenente anche altre vitamine, in particolare B6 e B12 non sono sconsigliate, di tanto in tanto. Mastroiacovo – Acido Folico | 17

18. Altre malformazioni • Labio palatoschisi: una recente metanalisi individuale, la più robusta delle varie metanalisi disponibili, indica riduzione del 22%. • Palatoschisi: dati contrastanti nelle varie metanalisi • Cardiopatie congenite: vari studi, tra cui un RCT, suggeriscono una riduzione intorno al 20-25% di tutti i difetti cardiaci evidenti nel primo anno di vita. • Tutte le malformazioni: vari studi, tra cui un RCT, suggeriscono una sensibile riduzione di varie malformazioni, anche nel loro insieme. • Stima riduzione = 20 % che significa invece di circa 16.000 all’anno (3%) se ne potrebbero avere 13.000 circa, 3.000 in meno Mastroiacovo – Acido Folico | 18

19. Altri esiti avversi della riproduzione • Prematurità: tre studi di cui due su ampie coorti nazionali in Danimarca e Norvegia, e uno di correlazione con folatemiasierica suggeriscono una lieve riduzione del rischio (ampia se si considera l’elevata frequenza della prematurità). • Peso neonatale: 2 metanalisi di studi randomizzati o semi-randomizzati suggeriscono un lieve aumento del peso neonatale • Autismo: 1 studio di coorte norvegese, di ottima qualità e uno studio in California suggeriscono la possibilità di riduzione sensibile • Ritardo del linguaggio: 1 studio di coorte norvegese , di ottima qualità e convincente suggerisce la possibilità di riduzione sensibile Mastroiacovo – Acido Folico | 19

20. E… gli effetti collaterali? • Distinguere: • Fortificazione • Supplementazione • Dosaggio • Acido folico soltanto o con altre vitamine • Ampia discussione sull’incremento di tumori del colon, e in generale, associato alla fortificazione Mastroiacovo – Acido Folico | 20

21. Effetti collaterali ipotizzati per la supplementazionecon 400 mcg (0,4 gr) di acido folico nelle donne in età fertile Possibili, rari, di modestissima entità. Presenti in tutti i farmaci • Fenomeni allergici o di intolleranza • Mascheramento del deficit di Vitamina B12 • Incremento di aborti e crisi convulsive • Incremento di parti gemellari • Incremento di asma e/o atopia nei bambini Nei vegani, raro, suggerito controllo medico Vecchie ipotesi, mai più confermate Solo se non si tiene conto del fattore confondente: stimolazione ovulazione 4 – Sett – 2013 Am J ClinNutr Meta-analisi negativa Mastroiacovo – Acido Folico | 21

22. Il problema dei tumori • Ampio dibattito in letteratura, comprese varie metanalisi, infine: • Nel 2013 si è resa disponibile sul Lancet (25 Gennaio) la più ampia e robusta metanalisi. • Autori: 23 esperti di 7 nazioni (Australia, Canada, Francia, Norvegia, Olanda, UK , US). • E’ stata analizzata l’incidenza di vari tumori in 13 RCT, su un totale di circa 50.000 persone. • I 13 RCT erano stati eseguiti per valutare l’ipotisi di efficacia della supplementazione con acido folico a varie dosi (mediana 2,0 mg/die per 5,2 anni) nella ricorrenza di adenoma colorettale o di evento cardiovascolare. Mastroiacovo – Acido Folico | 22

23. Principali risultati della metanalisi pubblicata su Lancet 25 Gennaio 2013 • Incremento nei trattati con acido folico della concentrazione plasmatica di folati: • 57,3 nmol/L vs 13.5 nmol/L nel gruppo di controllo • Assenza di decremento o incremento dell’incidenza di tumori: • in totale (1.904 tumori su 24.799 soggetti vs 1.809 su 24.822 soggetti di controllo) RR=1.06 (0.99-1.13) • per specifici tipi, tra cui del colon, della mammella, del polmone, e della prostata. Mastroiacovo – Acido Folico | 23

24. Domande ? Pierpaolo Mastroiacovo icbd@icbd.org Via Carlo Mirabello 14, 00192 Roma Tel +39 063701905; Cellulare +39 3288255719 Mastroiacovo – Acido Folico | 24