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ACIDO FOLICO PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI:

CONSULENZA PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI Policlinico Universitario “A Gemelli “ Roma, 17 maggio 2008. ACIDO FOLICO PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI: EVIDENZE DI EFFICACIA E STRATEGIE DI ASSUNZIONE P Mastroiacovo 1 , R Bortolus 2,3

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ACIDO FOLICO PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI:

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Presentation Transcript

  1. CONSULENZA PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI Policlinico Universitario “A Gemelli “ Roma, 17 maggio 2008 ACIDO FOLICO PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI: EVIDENZE DI EFFICACIA E STRATEGIE DI ASSUNZIONE P Mastroiacovo1, R Bortolus2,3 1International Centre on Birth Defects - ICBD, Roma 2Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona 3Dottorato in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona

  2. In realtà le cose sono un po’ più complicate…

  3. SULFUR AMINO ACIDS AND FOLATE METABOLISM FRs RFC Folates METHIONINE METHIONINE MAT H -FOLATE S-ADENOSYL-METHIONINE 4 SERINE BETAINE MET-SYNTHASE S-ADENOSYL-HOMOCYSTEINE B B 6 12 MTRR HOMOCYSTEINE 5,10-METHYLENE HOMOCYSTEINE H -FOLATE CbS 4 SERINE B 5-METHYL- 6 H -FOLATE 4 B CYSTATHIONINE 2 MTHFR CYSTEINE

  4. Ultima mestruazione ICBDSR Il periodo peri-concezionale + Periodo pre-concezionale Periodo embrionale Sono in attesa Concepimento Controllo fertilità blando o nessuno Sviluppo dell’embrione Sviluppo e chiusura del tubo neurale Controllo fertilità rigoroso S e t t i m a n e S e t t i m a n e Anni, mesi, settimane, giorni 0 2 4 6 8 10

  5. Che cos’è l’acido folico ? • Appartiene al gruppo delle vitamine B • Alimenti: fegato, verdure a foglia larga verde scuro (spinaci, cime di rapa, lattuga), fagioli, germe di grano, lievito, tuorlo d’uovo, barbabietole, succo d’arancia, pane integrale • Solo la metà circa dei folati ingeriti viene assorbita • Le verdure fresche in foglia conservate a temperatura ambiente, possono perdere fino al 70% del loro contenuto di folati in tre giorni. Perdite considerevoli si verificano anche per diluizione nell’acqua di cottura (fino al 95%) e per esposizione al calore • La normale alimentazione (nelle popolazioni ricche) copre usualmente il fabbisogno giornaliero di 0,2 mg

  6. Come agisce ? L’acido folico svolge un ruolo importante nel • metabolismo degli aminoacidi • nella sintesi degli acidi nucleici • nella formazione delle cellule del sangue • nella formazione di alcuni costituenti del tessuto nervoso In carenza di folati si può verificare un • accumulo di omocisteina

  7. Perché l’acido folico previene le malformazioni congenite? • effetto diretto della carenza di folati • elevati livelli di omocisteina • insufficiente disponibilità di nucleotidi • riduzione delle metilazioni

  8. Trial clinici randomizzati Ricorrenza ed occorrenza Studi di coorte tra cui uno di intervento su comunità Ricorrenza ed occorrenza Studi pre – post fortificazione alimenti su popolazioni Studi caso controllo Trial clinico randomizzato Studio di coorte sulla ricorrenza Studi caso controllo ICBDSR Prove di efficacia Difetti Tubo Neurale Altre malformazioni

  9. Autore, anno Tipo di studio, nazione, intervento Risultato DIFETTI DEL TUBO NEURALE MRC, 1991 RCT; UK e altri paesi; AF 4 mg Riduzione del 71% del rischio di ricorrenza di DTN Czeizel et al, 1992 RCT; Ungheria; MV + AF 0,8 mg Riduzione del 100% (minimo 40%) del rischio di occorrenza di DTN Berry et al, 1999 Intervento su popolazioni; Cina; AF 0,4 mg Riduzione di DTN nel Nord del 79% e nel Sud del 41% Persad et al, 2002 Corr ecologica; Canada; AF 0,15 mg per 100 gr di cereali Riduzione di DTN del 54% tra prima e dopo la fortificazione Tabella 1.Principali studi che dimostrano l’efficacia della supplementazione con acido folico nella prevenzione delle malformazioni congenite

  10. Autore, anno Tipo di studio, nazione, intervento Risultato ALTRE MALFORMAZIONI Botto et al, 2004 Revisione RCT/caso-controllo; MV e/o AF vari dosaggi Riduzione di cardiopatie congenite tra 34% e 58% Botto et al, 2004 Revisione RCT/caso-controllo; MV e/o AF vari dosaggi Riduzione di ipo-agenesie degli arti tra 46% e 81% Botto et al, 2004 Revisione RCT/coorte/caso-controllo; MV e/o AF vari dosaggi Riduzione di labiopalatoschisi del 30% e di palatoschisi del 30% Botto et al, 2004 Revisione caso-controllo; MV + AF vari dosaggi Riduzione di difetti renali del 40% e 83 % in due studi MALFORMAZIONI IN GENERALE Czeizel et al, 1994 RCT; Ungheria; MV + AF 0,8 mg Riduzione del 49% del rischio totale di malformazioni Botto et al, 2004 Caso-controllo; USA; MV + AF vari dosaggi Riduzione del 20% del rischio totale di malformazioni

  11. ICBDSR DTN : Ricorrenza Studi randomizzati e di coorte con controlli Intervento : acido folico (con o senza altre vitamine) nel periodo peri-concezionale Studi randomizzati FA = 4 mg Laurence , Galles, '81 FA = 4 mg MRC, UK, Ungh, ed AA-Euro, '91 MV, FA = 4 mg CMR, India ‘00 Studi di coorte con controlli MV, FA = 0.38 mg Smithells, Inghilterra, '80,'83 FA = 5 mg Vergel, Cuba, '90 FA = 4 mg Kirke, Irlanda, '92 Riduzione stimata 75-80% 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Rischio Relativo Stimato e Intervallo di confidenza al 95%

  12. DTN: Anencefalia e Spina bifidaMRC Vit Group. Lancet 1991; 338:131-37 • Studio randomizzato (RCT) sulla ricorrenzadi DTN • Regno Unito (44% dei partecipanti), Ungheria (40%), Israele (8%) Australia (3,4 %) e Canada (2,4%) • Disegno fattoriale: A= Acido folico 4mg/die; B= Acido folico 4mg/die + altre vitamine (Vit A 4000 UI, • B1, B2, B6, C, Nicotinamide); C= altre vitamine; D=placebo % decremento incidenza D – 25 % C – 83 % A+B Analisi per trattamento su donne randomizzate prima del concepimento Casi non prevenuti = 0.62% (17% del totale)

  13. DTN: Anencefalia e Spina bifidaCzeizel AE. Int J Med Sci 2004; 1:50-61 • Risultati complessivi di uno studio randomizzato (RCT) e due di coorte sullaoccorrenza di DTN • Ungheria • Trattamento: Acido folico 0,8mg/die + altre vitamine (Vit A 6000 UI poi 4000, B1, B2, B6, B12, C, D, E, • Biotina e minerali) vs solo minerali e vit C) Tot – % decremento incidenza – 92 % Tot + Casi non prevenuti = 0,18 per mille (8% del totale)

  14. DTN: Anencefalia e Spina bifidaBerry et al. NEJM 1999; 341:1485-90 • Studio di intervento in Cina del Nord e Cina del Sud sullaoccorrenza di DTN: offerta di acido folico a • donne che si registravano per avere un bambino • Trattamento offerto: acido folico 0,4 mg/die % decremento incidenza Nord – Sud – – 40 % Sud + – 85 % Nord + Analisi solo su donne registrate prima del concepimento; confronto con donne che avevano assunto almeno l’80% delle dosi giornaliere Casi non prevenuti = 0,60 per mille (60% del totale) Casi non prevenuti = 0,74 per mille (15% del totale)

  15. ICBDSR NTD – Studies pre–post fortification 1.CDC. MMWR 2004; 53:362-5. Systems with prenatal ascertainment 2.Simmons BDR-A 2004; 70:559-64 3. Williams Pediatrics 2005; 116:580-6 4. Canfield BDR-A, 2005; 74:679-89. 23 States with prenatl ascertainment or not.

  16. ICBDSR NTD – Studies pre–post fortification 1. Ray Lancet 2002; 360:2047-8. 2. De Wals BDR-A 2003; 67:919. 3. Persad CMAJ 2002; 167:241-5. 4. Liu BMC Pregn & Childb 2004; 4:20. 5.Halliday e Riley NEJM 2000; 343:971 6.Bower ANZPH 2002; 26:150-1 + BDR-A 2004; 70:842-3 7.Chan Med J Aust 2001;174:619-20. 8. Chen Nutr Rev 2004 62:S40-3. 9.Lopez-Camelo AJMG 2005; 135:120-5

  17. Altre malformazioni 0.53 Czeizel EOGRB 1998, RCT Tot Malf Non-DTN 0.84 Botto AJMG 2004, Caso-controllo CHD Goh JOGC 2006, Meta-analisi 0.78 LPS 0.72 Badovinac BDR 2007, Meta-analisi PS 0.80 Badovinac BDR 2007, Meta-analisi 0.50 0.75 1.00 0.25

  18. Acido folico ed esiti avversi della gravidanza • aborto spontaneo ricorrente • ritardo di crescita intrauterina • basso peso alla nascita • preeclampsia ed eclampsia • distacco di placenta • morte intrauterina

  19. Folic acid and adverse pregnancy outcomes Systematic review 1991 – 2003 RCT and well-desgned cohort studies are needed to assess the effects of folic acid on various pregnancy outcomes Wen SW & Walker M. J Obstet Gynecol Can. 2005; 27:13-9

  20. Acido folico e: • pazienti con carenza di vitamina B12 • cancro • gemelli dizigoti

  21. gemelli dizigoti • Kallén B. Use of folic acid supplementation and risk for dizygotic twinning. Early Hum Dev 2004, 80: 143-51 • Vollset SE, Gjessing HK, Tandberg A, Ronning T, Irgens LM, Baste V, Nilsen RM, Daltveit AK. Folate Supplementation and Twin Pregnancies. Epidemiology 2005, 16: 201-5 • Berry RJ, Kihlberg R, Devine O. Impact of misclassification of in vitro fertilisation in studies of folic acid and twinning: modelling using population based Swedish vital records. BMJ 2005, 330: 815-7 Una recente meta-analisi suggerisce come l’aumento di gemelli dizigoti rappresenti un’ipotesi che va meglio valutata e che, se esistente, si esprimerebbe comunque in termini di un incremento molto modesto (Muggli EE, Halliday JL. Folic acid and risk of twinning: a systematic review of the recent literature, July 1994 to July 2006. MJA 2007, 186: 243-8)

  22. ICBDSR Come aumentare l’apporto di acido folicoalimentazionesupplementazionefortificazione

  23. ICBDSR più acido folicoVitamina B9 Frutta e verdure, in abbondanza Alimenti fortificati con acido folico • Supplementazione con compresse vitaminiche che contengano nella dose giornaliera 0,4 – 5 mg di acido folico, e meno di 3000 UI di Vitamina A

  24. ICBDSR Stima della dimensione dell’effetto

  25. ICBDSR 10 Stima dell’effetto di diversi livelli di fortificazione/supplementazione sui DTN WHO/EURO Meeting Report, Roma 11-12 Nov 2002 Italia (n=400) 0.75 per mille 0 32 52 80 140 280 -- 8% 13% 20% 35% 70% WHO European Region Nmero bambini nati sani in più Ogni anno

  26. ICBDSR 11 Stima dell’effetto di diversi livelli di fortificazione/supplementazione sul totale malformazioni WHO/EURO Meeting Report, Roma 11-12 Nov 2002 0 318 424 742 1.166 2.438 - - 3% 4% 7% 11% 23% Italia (n=10.700) 2% delle gravidanze WHO European Region Nmero bambini nati sani in più Ogni anno

  27. 2004 NETWORK ITALIANO PROMOZIONE ACIDO FOLICO PER LA PREVENZIONE PRIMARIA DEI DIFETTI CONGENITI

  28. ICBDSR Si raccomanda che tutte le donne che programmano la gravidanza, o che non ne escludono attivamente la possibilità, assumano regolarmente almeno 0,4 mg al giorno di vitamina B9 (acido folico) per ridurre il rischio di difetti congeniti. E’ fondamentale che l’assunzione inizi almeno un mese prima del concepimento e continui per tutto il primo trimestre di gravidanza. Raccomandazione Network Italiano Promozione Acido Folico

  29. www.genitoripiu.it • che cos’è l’acido folico e come agisce? • quali sono le prove di efficacia che dimostrano la possibilità di ridurre il rischio dei DTN e di altre malformazioni congenite? • i dati di efficacia sono generalizzabili alla popolazione italiana? • quale riduzione dei DTN e di altre malformazioni possiamo attenderci in Italia? • perché l’acido folico riduce nella popolazione il rischio di malformazioni congenite? • ha senso valutare prima di una gravidanza le mutazioni dei geni coinvolti nel metabolismo dell’acido folico? • quale forma di acido folico? • quali dosaggi sono consigliati? • l’acido folico ha effetti collaterali? • si ipotizzano altri benefici dell’acido folico in ambito materno-infantile?

  30. L’ipotesi Wald L’efficacia dell’acido folico sulla riduzione del rischio dei DTN può essere in relazione a : quantità di acido folico assunta concentrazione iniziale di acido folico nel siero Wald JN et al. Lancet 2001; 358:2069 ICBDSR

  31. “Randomized clinical trial to evaluate the efficacy of higher dose of folic acid to prevent the occurrence of congenital malformations” I T A L Y GRANT AIFA - RICERCA INDIPENDENTE

  32. ISTITUZIONE PROPONENTE E UNITA’ OPERATIVE COINVOLTE R. Bortolus1,2, P. Mastroiacovo3, L. Botto4, F. Parazzini5, D. Trevisanuto6, G. Zanconato7, R. Joppi8, F. Fusco9, G. Andria10, E. Ioverno11, F. Marranconi12, AVISB13, A. Piussi14, F.A. Compostella15 1Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona 2Dottorato in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona 3Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects-ICBD, Roma 4Department of Pediatrics, Division of Medical Genetics, University of Utah, USA 5Prima Clinica Ostetrico-Ginecologica, Università di Milano 6UO di Terapia Intensiva Neonatale, Dipartimento di Pediatria, Azienda Ospedaliera-Università di Padova 7UO di Ostetricia e Ginecologia, Policlinico Borgo Roma, Dipartimento Materno-Infantile e di Biologia-Genetica, Azienda Ospedaliera-Università di Verona 8Unità di Informazione sul Farmaco, Centro di Riferimento sul Farmaco della Regione Veneto, Servizio Farmaceutico Territoriale Azienda ULSS 20, Verona 9Associazione Culturale Pediatri-ACP, Vicenza 10Dipartimento di Pediatria, Università di Napoli Federico II 11Società Italiana Medicina Generale-SIMG, Vicenza 12Società Medico Chirurgica Vicentina-SMCV, Vicenza 13Associazione Veneta Idrocefalo Spina Bifida-AVISB, Vicenza 14Facoltà di Scienze della Formazione, Università di Verona 15Agenzia Regionale Socio Sanitaria del Veneto, Venezia

  33. BACKGROUND L’ipotesi che l’assunzione di dosaggi più elevati di acido folico, rispetto a quelli attualmente raccomandati, riduca ulteriormente l’insorgenza di DTN e di altre malformazioni congenite, rappresenta il razionale principale dello studio

  34. più acido folicoVitamina B9 Frutta e verdura, in abbondanza Supplementazione con acido folico alla dose giornaliera di 0,4 o 4 mg ?

  35. OBIETTIVI PRIMARI • Valutare la frequenza di comparsa • delle malformazioni congenite nel loro insieme • e dei quadri clinici più comuni, sensibili all’azione dell’acido folico, • nei bracci di trattamento • Attivare uno studio pilota di fattibilità e promozione • di una metanalisi prospettica internazionale • Promuovere il counseling preconcezionale • nelle donne/coppie in età fertile

  36. OBIETTIVI SECONDARI • Valutare la frequenza di comparsa di gravidanze gemellari, • aborto spontaneo, ritardo di crescita intrauterina, • pre-eclampsia e distacco di placenta • nei bracci di trattamento

  37. Disegno dello studio AIFA Progetti Ricerca Indipendente

  38. Randomized clinical trial 0,4 mg Donne in età fertile che programmano una gravidanza counseling preconcezionale counseling preconcezionale 4 mg

  39. Randomized clinical trial 0,4 mg 5000 donne in tre anni counseling preconcezionale counseling preconcezionale 4 mg

  40. Espert Advisory Committee Dott. RJ Berry National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA Dott. Lorenzo Botto Department of Pediatrics, Division of Medical Genetics, University of Utah, USA Prof. Andrew Czeizel Foundation for the Community Control of Hereditary Diseases, Budapest, Hungary Dott. Dave Erickson National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA Dott. Joseph Mulinare National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA Dott. Jeff Murray Department of Pediatrics, University of Iowa, USA Prof. Godfrey Oakley Department of Epidemiology, Rollins School of Public Health, Emory University, Atlanta, USA Prof. Stein Emil Vollset Department of Public Health and Primary Health Care, Section for Epidemiology and Medical Statistics, University of Bergen, Norway

  41. Randomized clinical trial Gruppo di riferimento B9 0,4 mg B9 0,4 mg Altre B Vit Counseling Pre-concezionale B9 4 mg Gruppi in studio B9 4 mg Altre B Vit Randomizzazione e trattamento in doppio cieco Donne che programmano la gravidanza AIFA Progetti Ricerca Indipendente

  42. World Regione Veneto Italia

  43. Grazie per l’attenzione

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