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Contenimento spesa pubblica

Developing Clinical Recommendations using the GRADE System. A Study From the Programma Ricerca e Innovazione Emilia Romagna Maurizio Belfiglio Unità di Epidemiologia Clinica dei Tumori Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro (Ch). Garantire gli interventi di provata efficacia.

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Presentation Transcript

  1. Developing Clinical Recommendations using the GRADE System. A Study From the Programma Ricerca e Innovazione Emilia Romagna Maurizio Belfiglio Unità di Epidemiologia Clinica dei Tumori Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro (Ch)

  2. Garantire gli interventi di provata efficacia Ridurre gli interventi di efficacia dubbia o non documentata Contenimento spesa pubblica Razionalizzazione degli interventi sanitari

  3. DALLA RICERCA ALLA PRATICA

  4. … e adesso?

  5. GERARCHIA DELLE EVIDENZE Revisioni sistematiche e metanalisi Studi clinici controllati randomizzati con risultati definitivi (es. buon follow-up e con IC significativi) Studi clinici controllati randomizzati con risultati non definitivi (es. breve follow-up e con effetti clinici significativi ma IC non significativi) Studio di coorte Studio caso-controllo Studio osservazionale trasversale Casi clinici

  6. Malattia/Evento + Fattore di rischio - Popolazione studiata Fattore di rischio + Malattia/Evento - Fattore di rischio - PRESENTE DISEGNO TRASVERSALE Fattore di rischio +

  7. DISEGNO CASO-CONTROLLO Fattore di rischio + CASI popolazione con malattia/evento Fattore di rischio - Fattore di rischio + CONTROLLI popolazione senza malattia/evento Fattore di rischio - PASSATO PRESENTE

  8. DISEGNO CASO-CONTROLLO Fumo + 1350 CASI 1357 paz.<75 aa con ca. polmonare Fumo - 7 Fumo + 1296 CONTROLLI 1357 paz. <75 aa Senza ca. polmone Fumo - 61 PASSATO PRESENTE

  9. DISEGNO DI STUDI LONGITUDINALE o di Coorte Malattia/Evento + Esposizione + Malattia/Evento - Popolazione studiata Malattia/Evento + Esposizione - Presentano Malattia/Evento Malattia/Evento - PRESENTE FUTURO

  10. DISEGNO DI STUDI LONGITUDINALE Eventi Cardiovascolari + Ipertensione + Eventi Cardiovascolari - Pazienti Diabetici Eventi Cardiovascolari + Ipertensione - Presentano Malattia/Evento Eventi Cardiovascolari - PRESENTE FUTURO

  11. GERARCHIA DELLE EVIDENZE Revisioni sistematiche e metanalisi Studi clinici controllati randomizzati con risultati definitivi (es. buon follow-up e con IC significativi) Studi clinici controllati randomizzati con risultati non definitivi (es. breve follow-up e con effetti clinici significativi ma IC non significativi) Studio di coorte Studio caso-controllo Studio osservazionale trasversale Casi clinici

  12. Revisione sistematica: riunisce in una misura di efficacia, i risultati di tutti gli studi clinici condotti su di un determinato argomento, ottenendo una stima basata su di un numero maggiore di soggetti. Meta-analisi: tecnica clinico-statistica che consente di assemblare i risultati di più studi, attribuendo ai diversi studi un peso differente a seconda della numerosità del campione.

  13. Riassunto delle principali raccomandazioni relative alla terapia adiuvante. Stadio Tumorale SIGN NICE Adjuvant therapy for stage II colon cancer following complete resection. Ontario. Recommendations on Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer. ASCO 2004 Colorectal cancer Singapore Ministry of Health Feb. 2004 Stadio B di Dukes Colon Retto Chemioterapia adiuvante: Non ci sono benefici nell’eseguirla nei pazienti in questo stadio di malattia (evidenza 1+). Chemioterapia adiuvante: Non ci sono benefici nell’eseguirla in questo stadio di malattia (evidenza 1+). La radioterapia preoperatoria può essere presa in considerazione per i pazienti con tumore del retto operabile (evidenze 1+; 1++). La radioterapia postoperatoria deve essere considerata per i pazienti che non hanno ricevuto un trattamento radiante preoperatorio e che hanno un rischio aumentato di ripresa locale (evidenza 1+). Insufficienti dati sul beneficio della chemioterapia adiuvante per i pazienti in tale stadio (raccomandazione di grado A). I pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento. Insufficienti dati sul beneficio della chemioterapia adiuvante per i pazienti in tale stadio (raccomandazione di grado A). I pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento. La radioterapia preoperatoria produce un maggior controllo delle riprese locali rispetto alla postoperatoria (raccomandazione di grado A). La radioterapia postoperatoria riduce il rischio di ripresa locale ma non riduce la mortalità (raccomandazione di grado A). La chemioterapia adiuvante non è raccomandata come terapia di routine per i pazienti con tumore del colon-retro in questo stadio di malattia. Comunque, i pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento. Tali pazienti ad alto rischio dovrebbero essere incoraggiati a partecipare a RCT. L’uso della chemioterapia adiuvante nei pazienti in questo stadio non è raccomandato. Le evidenze derivanti da RCTs non supportano l’uso della chemioterapia adiuvante nel pazienti ad “alto rischio”. La chemioterapia adiuvante non è raccomandata (Grado A, livello Ia). La chemioterapia adiuvante non è raccomandata (Grado A, livello Ia). Nel tumore del retto T3-T4, N+ (stadio II o III) la radioterapia post-operatoria migliora il controllo locale e se associata a chemioterapia migliora la sopravvivenza (Grado A, livello Ib).

  14. Schema di grading SIGN – Scottish Intercollegiate Guidelines Network Liv. di evidenza 1++: evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con bassissimo rischio di bias; Liv. di evidenza 1+: evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con rischio di bias; Liv. di evidenza 1-: evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con alto rischio di bias; Liv. di evidenza 2++: evidenza ottenuta da revisioni sistematiche di studi caso-controllo o di coorte di alta qualità. Studi di coorte o caso-controllo di buona qualità con basso rischio di bias o fattori di confondimento e con alta probabilità che la relazione sia causale. Liv. di evidenza 2+: Studi di coorte o caso-controllo con basso rischio di bias o fattori di confondimento e con una probabilità moderata che la relazione sia causale. Liv. di evidenza 2-: Studi di coorte o caso controllo con un alto rischio di bias o fattori di confondimento e con un significativo rischio che la relazione non è causale. Liv. di evidenza 3: studi non analitici (es. case-report o serie di casi). Liv. di evidenza 4: Opinione di esperti. Grado di raccomandazione. A = deriva da studi classificati 1++ o 1+; B = deriva da studi classificati 2++ o evidenze estrapolate da studi classificati 1++ o 1+; C = deriva da studi classificati 2+ o evidenze estrapolate da studi classificati 2++; D = deriva da livelli di evidenza 3 o 4 o estrapolazioni di studi classificati 2+

  15. Schema di grading NICE – National Institute for Health and Clinical Excellence A Evidenze da studi clinici randomizzati o da revisioni sistematiche di studi randomizzati B Evidenze da studi non randomizzati od osservazionali C Consenso di professionisti.

  16. Schema di grading Singapore Ministry of Health Livello Ia = evidenza ottenuta da meta-analisi di trial clinici randomizzati (supportano raccomandazioni di grado A); Livello Ib = evidenza ottenuta da almeno un Trial Clinico Randomizzato (supportano raccomandazioni di grado A); Livello Iia = evidenza ottenuta da almeno uno studio controllato ben disegnato senza randomizzazione (supportano raccomandazioni di grado B); Livello Iib = evidenza ottenuta da almeno uno studio quasi sperimentale ben disegnato (supportano raccomandazioni di grado B); Livello III = evidenza ottenuta da studi dscrittivi non sperimentali ben disegnati, come studi comparativi, studi di correlazione e studi caso-controllo (supportano raccomandazioni di grado B); Livello IV = evidenza ottenuta da opinione di esperti e/o esperienza clinica di di autorità riconosciute (supportano raccomandazioni di grado C).

  17. Un Metodo Innovativo per produrre raccomandazioni per il Governo Clinico http://www.gradeworkinggroup.org/

  18. PRI E-R Programma Ricerca e Innovazione Emilia-Romagna Il progetto AFO del PRI ERGli Obiettivi • Produrre raccomandazioni di comportamento relativamente a: • Uso di specifici farmaci • Impiego di particolari protocolli terapeutici • Identificare le aree prioritarie per studi di efficacia

  19. Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia • Identificazione di panel di esperti relativamente a 4 aree tematiche: • Terapie adiuvanti: Mammella, Polmone Colon-retto • Farmaci innovativi • Valutazione della qualità e rilevanza clinica degli studi disponibili • Valutazione del rapporto rischio/beneficio • Giudizio pro/contro l’uso dello specifico trattamento per i singoli quesiti • Tutte le raccomandazioni espresse con grado > o < dicertezza secondo la metodologia GRADE

  20. Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE • Definire il quesito • Definire l’importanza relativa degli outcome • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale • Valutare la qualità globale delle prove • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi • Definire la raccomandazione e la sua forza • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

  21. Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE • Definire il quesito • Definire l’importanza relativa degli outcome • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale • Valutare la qualità globale delle prove • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi • Definire la raccomandazione e la sua forza • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

  22. SCHEDA DI VALUTAZIONE GRADE PER PANEL TERAPIA ADIUVANTE COLON RETTO Quesito: Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata l’aggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU?

  23. Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE • Definire il quesito • Definire l’importanza relativa degli outcome • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale • Valutare la qualità globale delle prove • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi • Definire la raccomandazione e la sua forza • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

  24. Importante ma no essenziale Importante ed essenziale Non Importante Da utilizzare per la valutazione dell’ importanza relativa dei singoli outcome Quesito: Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata l’aggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU? Nome componente panel: _______________________________________________ Indichi l’importanza relativa da Lei attribuita a ciascun outcome (scegliendo il valore numerico che meglio vi rappresenta). Sopravvivenza ________________________________________________________ Non importante 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Assolutamente critico per la decisione per la decisione Intervallo libero da malattia ____________________________________________ Non importante 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Assolutamente critico per la decisione per la decisione Qualità di vita ________________________________________________________ Non importante 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Assolutamente critico per la decisione per la decisione

  25. Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE • Definire il quesito • Definire l’importanza relativa degli outcome • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale • Valutare la qualità globale delle prove • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi • Definire la raccomandazione e la sua forza • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

  26. Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE • Definire il quesito • Definire l’importanza relativa degli outcome • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale • Valutare la qualità globale delle prove • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi • Definire la raccomandazione e la sua forza • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

  27. Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome • Appropriatezza disegno dello studio • Limiti nella qualità di conduzione • Incoerenza dei risultati (eterogeneità) • Incertezze su diretta trasferibilità dei risultati nella pratica clinica • Imprecisione o dati insufficienti

  28. Outcome: Intervallo libero di malattia da almeno 2 anni Studi Disegno Qualità Eterogeneità Diretta applicabilità MOSAIC Study RCT Nulla da segnalare Non Applicabile Sì Outcome: Sopravvivenza ad almeno 5 anni MOSAIC Study ASCO 2005 Abstract n° 3501 (aggiornamento MOSAIC) RCT RCT Il dato si riferisce ad una mediana FUP 37,9 mesi Mediana di FUP 48.6 mesi Non Applicabile Sì Outcome: Qualità della vita Non valutabile. Non ci sono in letteratura articoli pertinenti -- -- -- -- Valutazione analitica della qualità delle prove disponibili per ogni singolo outcome (ESSENZIALE ed IMPORTANTE) Quesito: Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata l’aggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU?

  29. Per ciascuno dei seguenti outcome indichi il suo giudizio relativamente alla qualità delle prove presentate negli studi analizzati: Sopravvivenza _________________________________________________________  Alta  Intermedia  Bassa  Molto bassa Intervallo libero da malattia ___________________________________________________________  Alta  Intermedia  Bassa  Molto bassa Qualità di vita ___________________________________________________________  Alta  Intermedia  Bassa  Molto bassa

  30. Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE • Definire il quesito • Definire l’importanza relativa degli outcome • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale • Valutare la qualità globale delle prove • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi • Definire la raccomandazione e la sua forza • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

  31. Outcome Fluorouracil + leucovorin con Oxaliplatino Fluorouracil + leucovorin Effetto Qualità HR (95% CI) NNT Intervallo libero da malattia da almeno 2 anni (Stadio II-III) Solo Stadio III 237/1123 181/672 293/1123 226/675 0.77 (95% CI 0.65-0.91) 0.76 (95% CI 0.62-0.92) 20 15 Sopravvivenza ad almeno 5 anni 133/1123 84.3% 146/1123 82.7% 0.90 (95% CI 0.71-1.13) N. B. Il dato si riferisce ad una mediana di FUP 37,9 mesi Probabilità di sopravvivenza ad un FUP di 48.6 mesi § Neurotossicità 92% 15.6% RR 5.9 Neutropenia di grado IV 12,3% 1,0% RR 12,3 Mortalità in corso di trattamento 6/1123 pari allo 0,5% 6/1123 pari allo 0,5% Nel gruppo FL+ Oxal. 4 morti per sepsi (due di essi con neutropenia) Nel gruppo FL 1 morte per sepsi Sintesi quantitativa dei risultati per singolo outcome Ref: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2343-51.

  32. Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE • Definire il quesito • Definire l’importanza relativa degli outcome • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale • Valutare la qualità globale delle prove • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi • Definire la raccomandazione e la sua forza • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

  33. Come valuta la qualità delle prove tenendo in considerazione complessivamente tutti gli outcomes che Lei ha considerato assolutamente critici per la decisione(cioè quelli per i quali ha dato una valutazione compresa tra 7 e 9)? ______________________________________________________________  Alta  Intermedia  Bassa  Molto bassa Quale è la sua personale valutazione del bilancio tra benefici e effetti avversi?  Prevalgono chiaramenti i benefici  Si tratta di decidere caso per caso  I benefici appaiono incerti  Non ci sono benefici Quale delle seguenti raccomandazioni è, secondo Lei, appropriata per questa specifica decisione clinica: il trattamento “deve essere utilizzato”;  il trattamento “potrebbe essere utilizzato”;  “le prove non permettono né di raccomandare né di escludere il trattamento”  il trattamento “non dovrebbe essere utilizzato”  il trattamento “non deve essere utilizzato”.

  34. Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE • A giudizio degli esperti, le prove scientifiche permettono di: • Fare una forte raccomandazione pro o contro una determinata terapia • Fare una debole raccomandazione pro o contro una determinata terapia

  35. Il progetto AFO del PRI ERla presentazione della raccomandazione • La formulazione delle raccomandazioni • Forte raccomandazione: • Il trattamento è raccomandato • non è raccomandato onon deve essere utilizzato

  36. Il progetto AFO del PRI ERla presentazione della raccomandazione • La formulazione delle raccomandazioni • Debole raccomandazione: • Il trattamento dovrebbe essere considerato oppure potrebbe essere utilizzato • non dovrebbe essere utilizzato

  37. I quesiti clinici nel tumore del colon retto • Nei pazienti con tumore del colon in stadio II è raccomandata la chemioterapia adiuvante? • Nei pazienti con tumore del colon in stadio III possono essere utilizzati regimi contenenti oxaliplatino in aggiunta al 5FU ed ac.folinico? • Nei pazienti con tumore del colon in stadio III è raccomandata la capecitabina invece del 5 FU e acido folinico? • Nei pazienti con tumore del retto in stadio II e III la chemio-radioterapia deve essere raccomandata in fase pre-operatoria invece che in fase post-operatoria?

  38. Raccomandazioni tumore del colon retto • Nei pazienti con tumore del colon in stadio II è raccomandata la chemioterapia adiuvante? • Nessuna raccomandazione a favore o contro • Nei pazienti con tumore del colon in stadio III possono essere utilizzati regimi contenenti oxaliplatino in aggiunta al 5FU ed ac.folinico? • Raccomandazione positiva debole • Nei pazienti con tumore del colon in stadio III è raccomandata la capecitabina invece del 5 FU e acido folinico? • Raccomandazione positiva debole • Nei pazienti con tumore del retto in stadio II e III la chemio-radioterapia deve essere raccomandata in fase pre-operatoria invece che in fase post-operatoria? • Raccomandazione positiva forte

  39. MEDICINA BASATA SULLE EVIDENZE Trasformare il bisogno di informazioni del medico in quesiti che possano avere una risposta (formulare la domanda) Trovare, nel miglior modo, la migliore evidenza con cui rispondere a tale quesito Valutare criticamente la validità (aderenza alla verità) e l’utilità (applicabilità clinica) di tale evidenza Trasferire nella pratica clinica le conclusioni tratte dai risultati Valutare la propria prestazione Sackett et all.

  40. Caratteristiche paziente Età, sesso, stato socio-economico CLINICI Severità clinica Complicanze, comorbidità QdV Applicazione Attitudini/conoscenze dei clinici e dei pazienti USO RISORSE Caratteristiche strutturali e organizzative O U T C O M E S E V I D E N Z E R C T

  41. RCT M. Attal N Engl J Med 1996;335:91-7 vs. SDO

  42. POPOLAZIONE aa 2001 n= 160 Caratteristiche popolazione SDO Alcuni criteri di esclusione Attal 23% comorbidità cardiaca 12% comorbidità polmonare 0.3% comorbidità epatica Presenza di significativa comorbidità (cardiaca, polmonare ed epatica) Pregresse patologie tumorali 9% dei pazienti con diagnosi di patologie tumorali Età >65 anni Età 65 anni: 74% Attal vs. SDO

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