Farmacotécnica Especial

1. Farmacotécnica Especial ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Profa.Ms.: Larissa Funabashi de Toledo Dias

2. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • 1 - Introdução • A evolução histórica do controle de qualidade teve início no começo do século com o produtor e, • a partir de 1970 foi iniciada a fase do controle total de qualidade. •  Hoje há de considerar o espaço de tempo e as condições que ocorrem entre a preparação e a utilização do medicamento: transporte, distribuidores e o manuseamento do mesmo pelo paciente.

3. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • 1 - Introdução • Atualmente se faz necessário estudos profundos à respeito do comportamento da preparação farmacêutica, • Estabelecendo até que ponto ela é eficaz e inócua ao seu usuário.

4. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • 1 - Introdução • Ainda que a indústria farmacêutica há muito tempo, era consciente sobre a importância do estudo da estabilidade de medicamentos no desenvolvimento de novos produtos, • Somente por volta dos anos 60 é que começaram os avanços reais nessa área de conhecimento.

5. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • 1 - Introdução • Esses estudos incluem análise detalhada dos motivos que podem levar à modificação da estabilidade, • Tanto dos fármacos contidos na fórmula farmacêutica, como também da forma farmacêutica como um todo, • Incluindo-se todos os adjuvantes farmacotécnicos.

6. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS 2 - Definição 2.1-Estabilidade é o espaço de tempo em que o referido produto apresenta suas características físicas, químicas e farmacológicas dentro dos limites estabelecidos por especificações determinadas, as quais garantem a sua qualidade.

7. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS 2 - Definição 2.2-Período Útil ou Prazo de Validade  é aquele durante o qual as condições que exigem as leis de medicamentos (pureza, inocuidade, potência e efetividade) se mantêm dentro de certos limites.

8. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS 2.2.1 - Limites de Pureza:manutenção da(s) concentração(ões) da(s) droga(s). Até o mínimo de 90%, isto é, o conteúdo de cada princípio ativo não deve ser inferior a 90% do valor declarado.

9. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • 2.2.2 - Durante o período útil (PV) estabelece-se que o medicamento deve conservar as seguintes condições: • Concentração da droga • Eficácia terapêutica • Inocuidade • Características organolépticas • Características farmacotécnicas

10. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • 2.2.2 – Fatores a serem analisados para se estabelecer o Prazo de Validade em Formulações Magistrais: • Propriedades física e químicas dos ingredientes; • Uso de conservante; • Forma Farmacêutica; • Natureza da droga e suas características de degradação; • Material de Embalagem • Provável temperatura de armazenamento; • Duração do tratamento.

11. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS 3. MÉTODOS PARA DETERMINAÇÃO DE ESTABILIDADE 3.1-Clássico medicamentos sob condições ideais de armazenamento, observando-se de tempo em tempo as alterações de conteúdo de ativo, características organolépticas, conteúdo microbiano, etc. Requer muito tempo.

12. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • 3. MÉTODOS PARA DETERMINAÇÃO DE ESTABILIDADE • 3.2 Acelerado utiliza-se sobrecarga térmica, procede-se aos mesmos testes anteriormente citados, aplicando-se cálculos onde através de constantes de velocidade de degradação, projeta-se o tempo de conservação e utilização do medicamento.

13. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • 4. CAUSAS DA INSTABILIDADE • 4.1 – Físicos • 4.2 – Químicos • 4.3- Biológicos

14. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • 4. CAUSAS DA INSTABILIDADE • 4.1- Influência dos Agentes Físicos • O efeito dos agentes físicos não tem uma relação direta com fórmula farmacêutica e inclui fatores como a temperatura de armazenagem, luz, umidade e radiações ionizantes.

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16. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Temperatura ( 8,5 - 10˚C) FRIO pode ser excelente agente protetor, principalmente para os casos de soros, vacinas e opoterápicos. Pode causar alterações ( precipitações ou recristalizações): óleos

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18. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • FormasFarmacêuticas susceptível a fotólise: • Soluções> xaropes> elixires> suspensões> emulsões> pós> comprimidos • Alterações: • Físicas: fármaco conserva suas prop. Farmacológicas ou são reversíveis. • EX: Alteração física da Eritrocentaurina

19. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • Químicas: • EX: Isomerização ceto-enólica do piroxicam • Os método de proteção contra as alterações provocadas pela luz estão diretamente relacionados com a escolha correta do recipiente final do medicamento. • O recipiente deve proporcionar proteção contra a luz ou ser resistente à luz. • Recipientes transparentes, coloridos ou translúcidos, podem tornar-se resistente à luz, por meio de um revestimento opaco que o coloque dentro dos limites das exigências de transmissão de luz.

20. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • Umidade: é um dos principais fatores causadores de alterações em medicamentos. • ÁGUA Solvente de 1ª opção para • solubilização • Meio natural para reações de hidrólise. • ( ácido Acetilsalicílico, procaína, cloranfenicol).

21. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • Radiações Ionizantes: • A importância das radiações ionizantes está na utilização farmacêutica como técnica de esterilização, aplicáveis a formas farmacêuticas como injetáveis e oftálmicos. • Entretanto deve-se ressaltar que apesar do tempo de exposição ser extremamente curto (cerca de 1 segundo), alguns fármacos como a insulina e tetraciclinas são facilmente destruídas. • Por outro lado, a maioria dos antibióticos, corticoesteróides, soros e vacinas são resistentes.

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23. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • -Ar atmosférico: é um dos importantes fatores de alterações de medicamentos. • Alguns de seus componentes são quimicamente inertes, outros interferem isoladamente ou associados. • O nitrogênio e outros gases inertes não interferem com a estabilidade de medicamentos. • O oxigênio e ozônio participam de reações de oxidação. • A umidade do ar atmosférico, causa inúmeras alterações, por hidrólise, considerando-se que a umidade relativa do ar, em nosso País, é por volta de 60 á 80 %.

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25. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • - Fatores de natureza interna a formulação • Insolubilização: • - fármacos com coeficientes de solubilização menores que as concentrações exigidas na fórmula para se obter efeito farmacológico. • - EX: suspensões, utilizar intermediários de solubilização (compostos anfifílicos) ou a complexação molecular (AAS + lisina = 10 vezes maior solubilidade / piroxicam + β-ciclodextrina= 14 vezes maior a solubilidade).

26. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • - Fatores de natureza interna a formulação • Efeito de Solventes: • Os solventes são necessários para a solubilização de substâncias. Entretanto, eles podem acelerar ou retardar reações de decomposição. • Ex: propilenoglicol aumenta a estabilidade do AAS (geralmente os poliálcoois como polietilenoglicóis, propilenoglico ou glicerol funcionam como agentes anti-hidrolíticos em formulações).

27. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS - Fatores de natureza interna a formulação pH: - o pH é de fundamental importância para a estabilidade de fármacos contidos em soluções farmacêuticas, dependendo de suas propriedades físico-químicas, possui uma região de pH de máxima estabilidade, onde a velocidade de decomposição é mínima.

28. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • - Fatores de natureza interna a formulação • Quando o pH de máxima estabilidade não se ajusta à solubilização ou está numa faixa que é compatível com o pH dos tecidos orgânicos, será necessário decidir entre o comprometimento parcial da estabilidade em favor do conforto do paciente ou vice-versa. • O exemplo clássico está nas soluções de vitaminas do complexo B, cuja acidez necessária para manter a estabilidade provoca uma ardência muito acentuada no local da aplicação.

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30. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS - Fatores de natureza interna a formulação Incompatibilidades: físicas, químicas, físico-químicas, terapêuticas. - associar várias substâncias ativas na mesma fórmula; - associar vários adjuvantes farmacotécnicos.

31. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS - Fatores de natureza interna a formulação Incompatibilidades Físicas: geralmente com alterações de viscosidade ou consistência. - influência do pH: gel de carbopol - antimicrobianos e tensoativos: diminuem a viscosidade. - creme aniônico com substâncias catiônicas (amônio quaternário, efedrina, cloridrato de procaína, tetraciclina) = separação de fases da emulsão. Químicas:sendo a hidrólise e oxidação as mais importantes.

32. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • Oxidação: depende fundamentalmente da estrutura química da substância ativa, do efeito da luz e calor, do pH da fórmula e da presença de catalisadores. • Ex: substâncias fenólicas ( morfina, catecolaminas, hidroquinona, resorcina, paracetamol, salbutamol), compostos poliinsaturados (vitaminas lipossolúveis, ácido retinóico, isotretionoína), fenotiazínicos (clorpromazina, prometazina), substâncias esteroidais (corticosteróides), antidepressivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina), outras substâncias ( vit. C, furosemida, captopril, omeprazol, ranitidina, neominina)

33. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Fases: 1ª : Inicial RH → R + H decomposição térmica por efeito da luz e do calor. 2ª Propagação R + O2 → RCOO Presença de O2 RCOO + RH → RCOOH + R

34. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Fases: 3ª. Formação de Hidróxido e Peróxido RCOOH → RO + OH 4ª. Final RCOO + RCOO → produtos inativos.

35. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Para prevenir a oxidação podemos considerar: - oxigênio do ar - oxigênio dissolvido na água: para diminuir a quantidade de oxigênio dissolvido na água usar água recém-destilada, fervida e resfriada sob atmosfera de nitrogênio. - pH: íons H + ou OH – podem catalisar reações de oxidação. - temperatura - luz - metais pesados: estas espécies atuam como catalisadores de reações de oxidação. - anti-oxidantes e quelantes

36. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Os antioxidantes são substâncias oxidáveis, com alto poder redutor, capazes de fornecer um átomo de hidrogênio ou um elétron ao radical livre, recebendo em troca o excesso de energia da molécula. Dessa forma, o antioxidante reage com a espécie ácido radical, bloqueando a fase de propagação de oxidação.

37. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Intervenção do Antioxidante: AH RCOO + AH → RCOOH + A R + AH → RH + A 2A → A-A

38. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS - Principais antioxidantes: - Para Sistemas Aquosos:sulfitos (SO3-); bissulfitos (HSO3-); metabissulfitos ( S2O5-). São utilizados em concentrações na faixa de 0,1 – 0,2% em anidridos sulfuroso. Acido ascórbico (0,05 - 3%) - Para Sistemas Oleosos : butilhidroxianisol (BHA- 0,005 a 0,02%) / Butilhidroxitolueno (BHT 0,01 à 0,1%) /Vitamina E (Alfa tocoferol - 0,05 - 2%)

39. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • Principais agentes quelantes: metais ionizados e solubilizados na fórmula farmacêutica podem catalisar as reações de oxidação. • Considerando-se que nem todos os antioxidantes são capazes de inibir a atividade catalítica dos metais, em vários casos, é necessário associar ao sistema de proteção os agentes quelantes, cuja função específica é de seqüestrar o íon metálico do meio de forma que ele não possa agir como catalisador.

40. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Figura – Mecanismo de quelação do ácido etilenodiaminotetracético (EDTA)

41. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • Hidrólise: pode ser acelerada pelo pH, pelo solvente, tensoativos, etc • É um processo de solvólise no qual a molécula de uma substância interage com moléculas de água degradando-a. • A hidrólise geralmente envolve o ataque pela água das ligações lábeis de moléculas da droga dissolvidas, resultando em mudanças moleculares.

42. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • Hidrólise • O processo hidrolítico é provavelmente a causa mais importante e freqüente de degradação de fármacos, devido ao grande número de fármacos com grupamentos susceptíveis à hidrólise, tais como os ésteres e amidas. • EX: ésteres (AAS, procaína, benzocaína), amidas (paracetamol), amidas cíclicas (penicilinas, cefalosporinas)

43. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Para prevenir a hidrólise podemos considerar: - pH: verificar o pH ótimo e tamponar. - veículo: substituição parcial ou total da água por outro solvente. - complexação - tensoativos - modificação de sua estrutura química: considerar com cautela pois a modificação da estrutura pode alterar as propriedades farmacológicas e toxicológicas da substância.

44. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS - Desidratação: a remoção da água de uma molécula da droga ou do produto pode ser considerado um processo de degradação. EX: perda de água em cremes, pomadas, suspensões. - Racemização: drogas que são opticamente ativas pela existência de um carbono quiral central na molécula. Um isômero é mais farmacologicamente ativo que o outro. Ex: talidomina, propanolol

45. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS - Físico-Químicas: Os coadujuvantes macromoleculares, tensoativos e plásticos podem formar associações intermoleculares com medicamentos e outros adjuvantes. EX: tween diminui o efeito de antimicrobianos; CMC na presença de tiomersal 1% ou nitrofural ( Irá adsorvem certos antimicrobianos, diminuindo sua atividade); Plásticos são capazes de ligar-se por adsorção a agentes antimicrobianos e antioxidantes, diminuindo a atividade do mesmo.

46. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • - Terapêuticas: • São responsáveis por alterações de processos farmacocinéticos favorecendo ou prejudicando a atividade terapêutica. • Ex:- Vit. E + Vit. C = sinergismo • - AAS + fenitoína = aumenta a [ ] plasmática da fenitoína • - cimetidina + warfarina = aumenta a [ ] plasmática da warfarina • - antibiótico + álcool = agravam o quadro de infecções. • tetraciclina + leite = formação de quelato

47. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • - Alterações microbianas • As alterações microbianas, provocadas pela contaminação dos produtos por microrganismos (fungos, bactérias, leveduras) pode se manifestar por várias maneiras, como o aparecimento de turvação, produção de gases e mesmo crescimento de colônias. • Mesmo as preparações não estéreis devem ser submetidas à controle microbiológico como garantia de qualidade e devem se apresentar dentro dos limites permitidos para crescimento, além de ter garantia da ausência de microrganismos patogênicos.

48. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • - Alterações microbianas • A contaminação microbiana deve ser evitada usando preservantes adequados, estáveis e compatíveis com componentes e processos e seguindo rigorosamente as Boas Normas de Fabricação (GMP), trabalhando em ambiente adequado, com instalações adequadas, técnica de trabalho apropriada e matéria prima de boa qualidade microbiológica.

49. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Ex: Conservantes Constituem-se em substâncias que, incorporadas aos produtos, tem por finalidade evitar a proliferação microbiana dos mesmos, assegurando sua estabilidade. Um produto pode ser considerado adulterado quando apresentar contaminação microbiana, ocasionando risco à saúde do consumidor. Os conservantes não podem ser empregados como substitutos das Boas Práticas de Fabricação.

50. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS • Características ideais de um conservante • Apresentar amplo espectro de ação; • Ser efetivo e estável em extensa faixa de pH. • Ser compatível com os demais componentes da formula. • Não afetar as características físicas do produto como cor, odor, sabor, etc. • Inativar, rapidamente, os contaminantes, prevenindo a adaptação microbiana. • Ser seguro, ou seja, atóxico, não ser, irritante nem sensibilizante.