Desarrollo y Selección de la Terapia Biológica en Reumatología

1. CENTRO DE INVESTIGACION MARBELLA Desarrollo y Selección de la Terapia Biológica en Reumatología Dr. Generoso Guerra B. FACP, FACR Centro de Investigación Marbella Panamá

2. Disclosure • Comité consejero • Roche • Janssen • Ensayos clínicos • Roche • Pfizer • MSD • Novartis

3. Historia de la Inmunidad430 a.c.Tucídides, La Guerra del Peloponeso • ‘‘ y los que habían sobrevivido a la enfermedad mostraron más compasión hacia los muertos y los enfermos, ya que la conocían bien y ahora se sentían seguros. Porque una segunda vez no la sufría nadie, al menos no como para morir”

4. Padre de la Inmunología Louis Pasteur • Desarrolló el concepto y término de la vacuna • Descubridor de la propiedad de los enantiómeros • Técnica de la pasteurización • Historia de Joseph Meister, vacuna contra la rabia.

5. Mecanismo de la InmunidadPremio Nobel de Medicina 1901 EMIL von BEHRING

6. ShibasaburoKitasato • Co-descubridor con Emil von Behring del suero antitoxina contra la difteria, tétano y ántrax • Co-descubridor con Alexander Yersin del agente causante de la peste bubónica

7. Concepto de AnticuerpoPaul Ehrlich, Premio Nobel de Medicina 1908

8. Concepto del AnticuerpoPaul Ehrlich • “las células de la sangre expresan receptores de cadena lateral que pueden reaccionar con agentes infecciosos e inactivarlos, similar a una llave y cerradura” • “cuando 2 toxinas (abrina y ricina) se inyectan a un animal de experimentación producen dos antikorperdiferentes” (anticuerpo)

9. Pioneros de la Biología Molecular: Premios Nobel de Medicina 1962

10. Pioneros de la Biología Molecular MAURICE WILKINS ROSALIND FRANKLIN Foto 51

11. Descubrimiento de la InmunoglobulinaPremio Nobel de Medicina 1972

12. L Inmunoglobulina N VL N Cadena pesada o H: g, a, m, d, e Cadena ligera o L: k, l CL VH C CH1 H C CH3 CH2 H C CH3 CH2 CH1 C CL VH Puente disulfuro N VL N L

13. Descubridores de los anticuerpos monoclonales Premio Nobel de Medicina 1984

14. MedicalResearch Council y Laboratorio CavendishCambridge En él realizaron su trabajo los premios Nobel: F. Sanger (1958 y 1980); M. Perutz y J. Kendrew (1962); J. Watson y F. Crick (1962); A. Klug (1982), C. Milstein y G. Köhler (1984), J. Walker (1997); S. Brenner, R. Horvitz y J. Sulston (2002), y V. Ramakrishnan (2009).

15. Descubrimiento de los anticuerpos monoclonales • Se inyecta un Antígeno conocido al animal de experimentación para producir anticuerpos. Luego se extraen las células B del bazo.

16. Producción del anticuerpo monoclonal PEG HIBRIDOMA

17. Anticuerpo Monoclonal

18. ¿Qué son los anticuerpos monoclonales? • Anticuerpos específicos contra un determinado epítope y producido por un único clon celular • Concepto de la bala mágica de Paul Ehrlich, premio Nobel de Medicina 1908

19. Reconocimiento de antígenos • Procesamiento de antígenos • Presentación del antígeno • Restricción de CMH propio • Célula T CD4+/CD8+ reconoce Ag • Célula Th CD4+ es restringido para CMH clase II • Célula Tc CD8+ es restringido para CMH clase I

20. Que debe saber un internista de la terapia biológica • Nomenclatura • Diferencia entre anticuerpos murinos, quiméricos, humanizados o 100% humanos • Definición y funciones de las citoquinas • Indicaciones: guías de tratamiento • Efectos adversos más comunes

21. NOMENCLATURA DE LOS AGENTES TERAPÉUTICOS • ¨CEPT¨: SE REFIERE A LA FUSIÓN DEL RECEPTOR A LA PORCIÓN Fc DE LA IgG1 • ¨MAB: INDICA ANTICUERPO MONOCLONAL • ¨XIMAB¨: INDICA UN Ac QUIMÉRICO • ¨ZUMAB¨: ES UN Ac HUMANIZADO • ¨MUMAB¨: SE REFIERE A Ac HUMANO

22. Generación de Anticuerpos anti TNF Humano Completo 3ro Humanizado 2da Quiméricos Humano(No Prot. Ratón) 1ra Murino AdalimumabGolimumab Adalimumab (Adalimumab) 5–10% Prot. Raton Tocilizumab 25% Prot. Raton Infliximab 100% Prot. Ratón

23. Regiones hipervariables (CDR) en el dominio variable de las cadenas H y L en las Ig L N C 50 1 30 93 H N C 35 60 87

24. Regiones Determinantes de Complementariedad

25. LA QUIMERA • Animal de la mitología griega • Murió a manos de Belerofonte, hijo de Poseidón, montado en el Pegaso

26. Pioneros de la terapia biológica (anti-TNF) Marc Feldmann Sir RavinderMaini

27. Inicio de la terapia biológicaPrimer estudio placebo controlado 1994 • Centocor desarrolla un anticuerpo monoclonal contra TNF para tratar la sepsis sin éxito • La compañía queda en situación precaria y con mucho medicamento sin utilizar • RavinderMaini y Marc Feldmann convencen a la empresa, con cierta dificultad, que les permita utilizarlo en la artritis reumatoide • Esta molécula, cA2, es el infliximab (Remicade)

28. Citoquinas: Definición • Las citocinas (también denominadas citoquinas) son proteínas que regulan la función de las células que las producen u otros tipos celulares. • Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas.

29. IL-1 Receptor soluble TNF TNF Receptor TNF Superficiecelular Citoquinas: Respuestas fisiológicas • Desarrollo de la reacción inmunitaria celular y humoral • Inducción de la respuesta inflamatoria • Regulación de la hematopoyesis • Proliferación y diferenciación celular • Cicatrización de heridas

30. Desequilibrio de las Citoquinas en las Articulaciones de los Pacientes con AR Receptor TNF soluble Antagonista Receptor IL-1 IL-10 TNF IL-6 IL-1 Pro-inflamatorio Anti-inflamatorio Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-310.

31. ¿Cuándo iniciar un agente biológico? • Consenso común: • Falla en alcanzar DAS28 < 3.2 • A pesar del uso tradicional de FAME tradicionales • Guias de NICE (Inglaterra) • anti-TNF como primera línea solamente • Falla a FAME tradicionales, incluye MTX • DAS28 >5.1

32. Decisión: factores a considerar • Guías internacionales • EULAR, ACR, nacionales, institucionales • Experiencia del médico • Actividad de la enfermedad • Factores locales • Disponibilidad, costos • Otros: preferencia del paciente, acceso venoso, antecedentes médicos, evolución de la enfermedad, factores de mal pronostico

33. Tratamientos disponibles • TERAPIA BIOLOGICA • ANTI-TNF • INFLIXIMAB (REMICADE) • ETANERCEPT (ENBREL) • ADALIMUMAB (HUMIRA) • CERTOLIZUMAB (CIMZIA) • GOLIMUMAB (SIMPONI)

34. Síntesis y Acciones del TNF Macrófagos o LTactivados Inducción demediadores ReceptorTNF Célula blanco

35. Mecanismos de Acción del TNFa Macrófago Citoquinas pro-inflamatorias Quimiocinas AumentoInflamación Moléculas adhesión Aumento infiltración celular Endotelio Factor crecimiento endotelio vascular (VEGF) Aumentoangiogenesis Hepatocitos Reactantes fase aguda AumentoPCR sérica Sinoviocitos Síntesis metaloproteinasas Degradación cartílago articular

36. TRATAMIENTOS DISPONIBLES • CÉLULAS B • Rituximab ((MabThera) • CELULAS T • Abatacept (Orencia) • INTERLEUCINA 6 • Tocilizumab (Actemra) • INTERLEUCINA 1 • Anakinra (Kineret)

37. Secreción CQ proinflamatorias • Presentaciónantígeno • Activación LT • Producción Auto Acs y auto perpetuación LB LB LB Dendritas Células Plasmat. IL-6 IL-10 TNF- LT FR TNF- Macrófago FR FR FR FR Fijación C` IL-1 IL-10 TNF- IL-6 Daño inflamatorio Inflamación sinovial (Dörner & Burmester 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges 1986) Pérdida cartílago Rol Potencial de los LB en la Inmunopatogenesis de la AR

38. Anti CD 20:Rituximab Depleción LB x lisis celular mediada por complemento Apoptosis Depleción de LB por citotoxicidad celular mediada por anticuerpo Célula plasmática madura no expresa CD20 Monoclonal quimérico murino(en estudio humanizado) Inhibición de receptores de superficie celular de Linfocitos B CD 20 BL y S antagonistas B baff taci BCR CD 22

39. CD 28-CTLA4-B7 Inhibición de señales de la co-estimulación de linfocitos T CTLA4 proteína superficie cél T se liga CD80 / CD86 bloqueando interacción CD 28 ABATACEPT CTLA4-IgG1 proteína fusión Se une CD80 / CD86 Inhibe co-estimulación cél T

40. Sistema inmune • Célula B • Célula T • Efectos sistémicos • Producción de proteínas de fase aguda • Aumento de riesgo CV • Anemia vía producción de hepcidina • Osteoporosis • Eje HPA – fatiga y humor • Efectos locales • Activación de Osteoclasto • Reclutamiento y sobrevida de neutrófilos • Formación de Pannus Resumen de los efectos de IL-6 en la AR IL-6

41. IL-6 sIL-6R IL-6R gp130 Transducción de la señal IL-6 Membrana Celular

42. MRA IL-6 sIL-6R IL-6R gp130 Bloqueo de la señal de IL-6 por Tocilizumab (MRA) Cell Membrane

43. Gracias porsuatenciónPuente Centenario

46. ¿Existe evidencia de superioridad? • No existe clara superioridad entre biológicos, pese a que no existen estudios comparativos con un número adecuado de pacientes • Ligera tendencia del etanercept sobre los otros anti-TNF en eficacia y seguridad, en especial en infecciones oportunistas como la tuberculosis Donahue KE et al. Agency for Healthcare Research and Quality. April 2012. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm. Fleischmann RM. Rheum DisClin North America 2006.

47. Que agente utiliza si falla el metotrexate • Otro FARME tradicional: solo o combinado • Anti-TNF • Infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab • Rituximab • Abatacept • Tocilizumab

48. Tratamientos disponibles • Fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) • Metotrexate • Leflunomide • Hidroxicloroquina/Cloroquina • Sulfasalazina • Otros (ciclosporina, sales de oro, azatioprina, minociclina)

49. Algoritmo para alcanzar el éxito AR activa: Terapia temprana FAME (MTX) Dentro de 2 meses (+ esteroides) Remisión, continuar DAS CDAI SDAI AR activa: FAME en combinación (+ esteroides) Baja actividad (LDA) Optimizar y continuar AR activa: FAME en combinación (+ esteroides) + biológicos Intervención temprana T2T Personalizado Smolen JS, et al: Ann RheumDis 2010; 69: 964-975

50. ¿Qué dicen las Guías? • Iniciar según actividad de la enfermedad, tiempo de la enfermedad y factores de mal pronóstico • Ajuste según actividad y factores de mal pronóstico Limitación funcional por HAQ Enfermedad extra-articular Factor reumatoide/anti-CCP positivo Erosiones óseas Guías ACR 2012