S. Provencher Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (H ôpital Laval)

1. INSTITUT UNIVERSITAIRE DE CARDIOLOGIE ET DE PNEUMOLOGIE DE QUÉBEC L’hypertension pulmonaire 2 octobre 2010 S. Provencher Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (Hôpital Laval)

2. Hypertension pulmonaireUne histoire récente • L’hypertension pulmonaire existe depuis toujours, mais… • Jusqu’à tout récemment • Maladie considérée très rare (orpheline) • Méconnue des médecins (y compris des spécialistes) • Peu d’engouement pour la recherche • Facteurs prédisposant? • Mécanismes? • Traitements???

3. Objectifs • Décrire les types d’hypertension pulmonaire • Discuter des développements des 2 dernières décennies en hypertension pulmonaire • Mécanismes menant à la maladie • Facteurs de risque de la maladie • Traitements et prise en charge des patients • Facteurs qui orientent le choix du traitement • Réaliser l’importance des progrès réalisés

4. Le rôle du poumon: oxygéner le sang

5. La circulation pulmonaire est comparable à un arbre

6. Qu’est-ce que l’hypertension pulmonaire?  P P P P P Droit P

7. Les conséquences sont similaires pour tous les types d’HTP • Essoufflement / intolérance à l’effort • Fatigue • Enflure (oedème) des jambes ou de l’abdomen • Douleurs thoraciques (serrement de poitrine) • Étourdissements à l’effort ou au lever • Syncope (perte de conscience)

8. Hypertension pulmonaireClassification diagnostique 1 Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)  P P P P P Droit P

9. Hypertension pulmonaireClassification diagnostique 1 Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) 2  P P P P Problème du cœur gauche P Gauche Droit 4 P 3 Embolies chroniques Maladie pulmonaire

10. Hypertension pulmonaireClassification actuelle 1. Hypertension artérielle pulmonaire • Idiopathique • Héréditaire • Drogues et toxines • Associée à: - Sclérodermie, lupus - VIH - Cirhhose / Hypertension portale - Malformation cardiaque - Shistosomiase - Anémie hémolytique chronique* • M. veino-occlusive / HCP • PPHN 2. HTP due à maladie cardiaque • MPOC / Maladie interstitielle • Synd. d’apnée / hypoventilation • Autres 3. HTP due à maladie respiratoire 4. Thrombo-embolie chronique 5. HTP-mécanismes mult./inconnus • S. myéloprolifératif, splénectomie • Sarcoidose, LAM, histiocytose, neurofibromatose • Gaucher, glycogène, dysthyroidie • Obstruction, hémodialyse *SCD, sphérocytose, thalassémie, etc. Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2009

11. Démarche diagnostique de l’HTP Risque/prédisposition Sympt. disproportionnés Sympt. compatibles Examens suggestifs Suspecter le diagnostic Echographie cardiaque PAPs élevée Cathétérisme cardiaque droit HTP confirmée Caractérisation (cause/sévérité) Adapté de McGoon M. et al. Chest 2004;126:14S-3S.

12. Cathéter artériel pulmonaire (Swan-Ganz)

13. Sévérité de la maladie • Classe fonctionnelle (NYHA/WHO) • Capacité à l‘exercice (test de marche) • Cathétérisme cardiaque (fonction cardiaque) • Echographie cardiaque (fonction cardiaque) • Certaines prises de sang (fonction cardiaque) • Type d’hypertension pulmonaire

14. Classes fonctionnellesNe sont pas des « étapes » à franchir Absence de limitations pour les activités habituelles. Des activité normales causent des symptômes. Les activités peu importantes causent des symptômes. Symptômes lors de toutes activités (peuvent être présents au repos). I II III IV

15. Démarche diagnostique Déterminer le type d’hypertension pulmonaire Hypertension pulmonaire ETT/ETO Cath V/Q scan Pulm angio TFRs RX/CT O/N SaO2 Oxymétrie? HTAP

16. Hypertension pulmonaireHTAP et autres types Maladies respiratoires Cardiopathies gauches HTAP Autres Maladies emboliques

17. HTAP Cardiopathie gauche Maladie respiratoire/hypoxémie Thromboembolie chronique Traitements spécifiques (Prostanoids, ERA, inh-PDE-5) IECA, β-bloqueurs, … Oxygène, Bronchodilatateurs, … Thromboendartérecomie, traitement spécifique? Classification diagnostiqueImplications thérapeutiques

18. On croyait au départ que l’HTAP était uniquement le résultat d’un spasme des vaisseaux pulmonaires Années 80-90’ Vasoconstriction (spasme de vaisseaux) Seuls traitements disponibles à l’époque: • Diltiazem (Cardizem, Tiazac) • Amlodipine (Norvasc) • Nifedipine (Adalat)

19. L’HTAP est plus qu’un simple spasmeC’est un rétrécissement progressif des vaisseaux pulmonaire, similaire pour toutes les formes d’HTAP Sujet sain Épaississement Intima/adventitia Hypertrophie de la média Lésions complexes

20. Nous savons aujourd’hui que l’HTAP implique une dysfonction de la paroi interne des vaisseaux pulmonaires Années 80-90’ Vasoconstriction (spasme de vaisseaux) Dysfonction de la paroi des vaisseaux (endothélium) (spasme  prolifération) 2000 Génétique (BMPR2, ALK-1, ...) Facteurs de risque (sclérodermie, …)

21. La découverte de la dysfonction de la paroi des vaisseaux a ouvert la voie à de nouveaux traitements potentiels Humbert M et al. NEJM 2004; 351:1425-36

22. Hypertension artérielle pulmonaireTraitements spécifiques Prostacyclinues • Epoprostenol (Flolan) • Treprostinil (Remodulin) Antagonistes des récepteurs de l’endothéline • Bosentan (Tracleer) • Sitaxsentan (Thelin) • Abrisentan (Volibris) Inhibiteurs de la phosphodiesérase de type 5 • Sildenafil (Revatio, Viagra) • Tadalafil (Adcirca)

23. L’approche thérapeutique a changé au cours de la dernière décennie 2010 1990 2000 1980* . . . . . . . . . Éviter facteurs aggravants Oxygène Diurétiques Transplantation Epoprostenol (Flolan) Bosentan (Tracleer) Treprostinil (Remodulin) Anticoagulation Sildenafil (Revatio/Viagra) Antagonistes calciques Sitaxsentan (Thelin) Ambrisentan (Volibris) Tadalafil (Adcirca) *Dates d’approbation par Santé Canada

24. Thérapies nouvellesAu Canada et ailleurs Traitements Epoprostenol (Flolan) Treprostinil (Remodulin) Iloprost (Ventavis) Bosentan (Tracleer) Sitaxsentan (Thelin) Ambrisentan (Volibris) Sildenafil (Revatio) Tadalafil (Adcirca) Canada X X - X X X X X USA X X X X - X X X Europe X X X X X X X X

25. Anticoagulation Diurétiques, O2 Digoxine Réadaptation? Test de vasoréactivité Sévère Très sévère Modérée Éviter exercice excessif Contraception Prévention des infections Support psychosocial Mesures générales Positif L’algorithme de traitement actuel est complexe BCC oraux BCC oraux Epoprostenol (Flolan) Trepros. (Remodulin) Ambrisentan (Volibris) Bosentan (Tracleer) Sitaxsentan (Thelin) Sildénafil (Revatio) Tadalafil (Adcirca) Réponse inadéquate Combinaison de traitements Transplantation Septostomie Transplantation Septostomie

26. Certains traitements sont complexes et contraignants Treprostinil s.c./i.v. (Remodulin) Epoprostenol i.v. (Flolan)

27. Traitement de choix • Type d’hypertension pulmonaire • Vasoréactivité (spasme) notée au cathétérisme • Sévérité de la maladie • Préférences du patient • Capacité du patient à « gérer » la médication • Effets secondaires • Réponse au traitement • Chaque patient est unique…

28. 2006; 27(5):589-95 Les traitements récents ont amélioré considérablement la survie 100 Survie attendue en 2006 80 Survie espérée avant 1995 60 Survie cumulative (%) 40 Les patients peuvent maintenant espérer vivre très longtemps 20 0 0 1 2 3 4 5 Ans Provencher S et al. Eur Heart J 2006

29. Futures stratégies de traitement • La survie à long terme et la qualité de vie de plusieurs patients demeurent insuffisantes: • La façon de traiter est appelée à se modifier Thérapie génique? Nouvelles molécules Dépistage et traitement précoces Combinaison Thérapies alternatives

30. Sensibiliser la communauté médicale à propos de l’HTP Des centaines de formations médicales partout au Canada Symposiums (Médecins, infirmières,…) Développement de programme de dépistage des sujets à risque But: éviter que les futurs patients soient traités pour de l’asthme ou de l’anxiété pendant des années

31. Cette sensibilisation… c’est aussi votre travail! www.htapquebec.ca/

32. Un aperçu de la recherche en hypertension pulmonaire Chaque page dénombre 20 articles/études sur le sujet • Pubmed est un outil servant à retracer les articles scientifiques publiés dans le monde sur un sujet donné au cours des 60 dernières années Chaque article décrit les résultats d’expériences (cellules, rats ou humains) visant à améliorer nos connaissances et ultimement les traitements de l’HTAP

33. 35318 35 000 30 000 25 000 20862 20 000 15 000 12178 10 000 6405 5 000 2941 573 Nombre de publications scientifiques sur l’HTP depuis 1940 Le nombre d’études scientifiques sur l’HTP publiées chaque année a augmenté de façon exponentielle depuis 2 décennies = Intérêt exceptionnel pour la recherche en HTP 28 2001-10 1940-50 1951-60 1961-70 1971-80 1981-90 1991-2000

34. Dégénérescence vasculaire Prolifération/ anti-apoptotose Inflammation Génétique (BMPR2, ALK-1, ...) Facteurs de risque (connectivites, …) L’exploration des mécanismes conduisant au développement de la maladie ne fait que commencer… Vasoconstriction 1980-90’s Dysfonction de la paroi des vaisseaux (endothélium) (spasme  prolifération) 2000 2010

35. Nouvelles avenues thérapeutiques prometteuses actuellement explorées Régénérative Pro-apoptotose/ anti-proliférative Anti-inflammatoire • Immunosuppression • Inhibit. NFAT • VIVIT • Cyclsporine A • Anti-fractalkine • … • Inhibit. PDE-5 • Inhibit. PDGF-R* • Inhibit. EGF-R* • Inhibit. d’élastases • Inhibit. rho-kinase • Anti-survivin* • Dichloroacétate* • ISRS • … Michelakis ED et al. Circulation 2008 Zhao YD et al. Cric Res 2005

36. La science et la sensibilisation cohabitent…

37. Étude de phase 1 En laboratoire (sur animaux) Étude de phase 2 Sur un petit groupe de patients Étude de phase 3 Sur un grand groupe de patients Le développement d’un nouveau médicament est un long processus 2-5 ans 1-2 ans 2-4 ans 6-24 mois Approbation par Santé Canada Décision de remboursement par Régie de l’Assurance Maladie du Québec 6-24 mois

38. Le développement des traitements actuels a été excessivement rapide • Jusqu’à présent, la transition du laboratoire aux patients a été exceptionnellement rapide: • L’étude des maladies rares représente un défi majeur • Études internationales sont nécessaires • Ce succès a été rendu possible en raison: • Des chercheurs • Industrie pharmaceutique (risques d’un petit marché) • Collaborations entre les centres d’HTP • Le plus important: patients qui ont accepté de participer à ces études importantes

39. Nous avons parcouru un long chemin… • Améliorer nos connaissances sur la maladie • Facteurs de risque? Fréquence? • Mécanismes conduisant à la maladie • Développer de nouvelles thérapies • Améliorer l’accès à des soins spécialisés au Canada • Transmettre les connaissances sur la maladie auprès de la population et de la communauté médicale • Défendre vos droits (recherche, accès aux médicaments). • Soutien aux patients via les associations de patients …et tout ça, avec les défis reliés à une maladie rare!

40. Rencontre provinciale des patients HTAP Trois-Rivières, 20-21 septembre 2008 Premier congrès d’HTP du Canada de l’Est Montréal, 25-27 septembre 2009 Congrès HTAPQ St-Hyacinthe, 1-3 octobre 2010

41. …mais ce long chemin ne suffit pas • La maladie demeure mal comprise • La maladie demeure mal connue par la population et la communauté médicale • L’accessibilité aux soins demeure parfois difficile • Les médicaments actuels sont complexes, coûteux et parfois associés à des effets secondaires • Plusieurs patients demeurent handicapés par la maladie • La maladie demeure incurable

42. Les progrès récents demeurent imparfaits… …et sont la première étape d’un futur prometteur. …mais représentent des avancées scientifiques majeures en peu de temps...

43. Merci de votre attention! Questions?