Pristop k otroku s patološkimi jetrnimi testi

1. Pristop k otroku s patološkimi jetrnimi testi Janez Zupančič Mentor: asist. mag. Jernej Brecelj

2. Jetrni testi • Vrednost jetrnih encimov - AST aspartat transferaza, katalizira prenos α-amino skupine med aspartatom in glutamatom,v različnih organih – jetra, srce, skeletne mišice, možgani, - ALT alani transaminaza, katlizira prenos α-amino skupine med alaninom in α-ketoglutaratom, največ v jetrih v manjših koncentracijah tudi drugje - GGT gama glutamiltransferaza, katalizira prenos gamaglutamilne skupine med peptidi in AK, nahaja se v več organih – ledvice, žolčni vodi, pankreas, vranica, srce možgani -AF katalizira hidrolizo številnih estrov, prisotna v jetrih, kosteh, intestinalnem traktu • Sintetska sposobnost jeter (albumini, faktorji koagulacije) • Sposobnost detoksikacije (bilirubin)

3. Povišane vrednosti jetrnih encimov • Ob povišanih vrednostih se moramo vprašati naslednje: • Je res? – je vrednost realna? • Je pomembna – so potrebni takojšnji ukrepi? • Je razlog očiten, (debelost, metabolni sindrom…; možnost, da je kaj prikrito)

4. Kaj lahko storim? • anamneza: - zdravila, tudi OTC, droge, zelišča, transfuzija, - bolezni – (debelost, diabetes, celiakija, bolezni srca, bolezni ščitnice,bolezni mišic, holelitiaza); - artralgije + mialgije + zlatenica  okužba, zdravila, - nenadna bolečina v desnem zgornjem kvadrantu (holelitiaza, ascendentni holangitis) • Status: - prehranjenost - Zlatenica - znaki portalne hipertenzije

5. Nabor laboratorijskih preiskav: - kks, - AST, ALT, GGT, AF - bilirubin - ceruloplazmin - feritin, - albumini, - testi koagulacije, - Serologija na hepatitise in hepatotropne viruse, - tTG - preiskave izbere zdravnik na podlagi anamneze in statusa - blago povišane vrednosti (do 5x) lahko spremljamo, če vztrajajo 6 mesecev nadaljna diagnostika (ob ukinitvi zdravil, urejenem diabetesu, zniževanju TM) - Če izvidi nakazujejo možno patologijo, nadaljne preiskave usmerjene (dokaz oz. Izključitev)

6. Najpogostejši vzroki povišanih AST in ALT • Zdravila • ALT in BMI povezana, AST manj specifičen za okvaro hepatocitov kot ALT, pomembno tudi razmerje • Ukrepi: - Če bolnik asimptomatski, do 5x povišane vrednosti lahko spremljamo 6 mesecev, nato nadaljnja diagnostika če še povišane vrednosti (CT, MRI, biopsija) • Infekcijski (hepatitis A, B, C; EBV; CMV ...) Virusni hepatisi, droge in zdravila več 10x zvišanje vrednosti • vrednosti niso nujno povezane s stopnjo okvare hepatocitov. • Steatoza (nealkoholna steatoza jeter, steatohepatitis)

7. Družinska hemokromatoza • Avtosomno recesivna bolezen • Več različnih genov, najpogosteje HFE • Če se pojavi v otroštvu (redoko) je težje potekajoča, drug gen • AST/ALT zvišana • TH: - venepunkcija, eritroforeza; tedensko dokler ni hemoglobin 100 do 120, th manj uspešna, če se bolezen že klinično izrazi. - Helati, zapleteno, v primeru ko ni možna venepunkcija - Zmanjšanje vnosa železa in vitamina C

8. Wilsonova bolezen • Avtosomno recesivna okvara transporta bakra – znižana vrednost ceruloplazmina zvišana količina bakra v telesu • Blago do zmerno povišana AST in ALT, lahko zvišan bilirubin • Večina bakra se izloča iz telesa preko žolča, manjši del z urinom • Klin. Slika: - Okvara jetrer zaradi kopičenja bakra (asimptomatski, zvišani encimi; kronični hepatitis; portalana hipertenzija; akutna/fulminantna jeterna odpoved) - nevropsihiatrični simptomi - Fanconijev sindrom, nefrolitiaza - obroč Kayser-Fleischer, katarakta - artropatije • TH: - helati (D-penicilamin, zveča izločanje z urinom -tudi dg. , trientien) - asimptomatski pacienti lahko cink  redne kontrole jeternih encimov - zmanjšan vnos bakra, nezadostno kot monoterapija

9. GGT/AF • AF v serumu iz: jeter, kosti, intestinalnega trakta, s starostjo normalne vrednosti močno variabilne • GGT v številnih organih, ob rojstvu 6 - 7x višje normalne vrednosti • Zvišana GGT lahko, poleg določitve izoencimov, služi kot potrditev izvora AF iz jeter • Encima sta indikatorja holestaze

10. Vzroki povišanih GGT/AF • Delna obstrukcija žolčnih vodov • Primarni sklerozantni holangitis • Androgeni • Infiltrativne bolezni (sarkoidoza)

11. Hiperbilirubinemija • Direktna(konjugirana, če je vrednost direktnega blirubinma več kot 17 mcmol/l ob celokupnem bilirubinu pod 85 mcmol/l, ali več kot 20% celokupnega)/ indirektna (nekonjugirana) • Normalnne vrednosti <17 mcmol/l, 5% konjugiranega • Zlatenica nad 34 Vzroki: -hemoliza (ekstra, intravazalna, talasemija, pomanjkanje glukoza 6-fosfat dehidrogenaze, avtoimuna) -zmanjšan privzem bilirubina v hepatocite (zmanjšan pretok krvi skozi jetra, zdravila, droge) - zmanjšana konjugacija - manjša aktivnost UDP-glukoronoziltransferaze (mutacija gena, pogosto, razvojna varianta?)

12. Gilbertov sindrom: • avtosomno recesivna bolezen • blaga nekonjugirana hiperbilirubinemija • ostali testi negativni • diagnoza po 18 mesecih hiperbilirubinemije (genetika UDP-glukuroniltransferaza 1A1 – encim za konjugacijo, Organski anionski prenašalec 1B1 – prenos bilirubina v hepatocite) • th ni potrebna • previdnost pri jemanju zdravil

13. Holedoholitiaza • najpogostejši vzrok ekstrahepatalne holestaze • lahko blaga bolečina, blago povišane vrednosti/ huda bolečina, sepsa, zlatenica • GGT in AF nesorazmerno povišani

14. NEALKOHOLNI STEATOHEPATITIS • Nealkoholni steatohepatitis (NASH): - je podvrsta nealkoholne steatoze jeter (NAFLD) - primarni povezan z moteno toleranco za glukozo in metabolnim sindromom - sekundarni – povezan z medicinskimi/ kirurškimi posegi, uživanjem zdravil (redko pri otrocih)

15. Epidemiologija • Prevalenca NAFLD 20 – 30% • Prevalenca NASH znotraj NAFLD: • 50% ljudi ki ima povišane transaminaze • 50% predebelih ljudi • 2/3 posameznikov z naključno odkrito boleznijo jeter • 3 do 16 % zdravih donorjev • Incidenca 2 – 10/100/leto

16. Hepatalni zapleti • Fibroza - potencial NASH podoben kot HCV, neodvisni napovedni dejavniki: starost > 50, diabetes, BMI>28, hipertenzija, insulinska rezistenca • Ciroza, NASH pogosto spregledan v tej fazi, zaradi normalnih transaminaz in steatoze

17. Zapleti izven jeter • Poslabša ali sproži inzulinsko rezistenco, napovedni dejavnik metabolnega sindroma; tudi pri ljudeh z normalnim ITM poslabša IR, • Arterijska hipertenzija, • Ateroskleroza karotidnih in koronarnih arterij, • Hiperlipidemija

18. Diagnoza • Testi za dokaz fibroze - zanesljivi testi za laboratorijski dokaz še v razvoju • Testa za oceno steatoze še ni • UZ, CT, MRI – dokažejo steatozo nad 30%, ne pokažejo stopnje fibroze in steatohepatitisa • Tesna povezava ITM in stopnje okvare jeter • ocena rezistence na insulin • BIOPSIJA: steatoza, vnetje, okvara hepatocitov

19. ZDRAVLJENJE • Hujšanje, telesna vadba, sprememba življenjskega sloga • Multidisciplinarni pristop • Spremljanje • Farmakološko zdravljenje: - za preprečevanje zunajjeternih zapletov (statini, antihipertenzivi, antiglikemiki) - za zdravljenje fibroze zdravila v fazi preizkušanja

20. S. K. rojena 2002 ANAMNEZA: • 28. 3. 2008 prvič na gastro odd. zaradi suma na toksično okvaro jeter. • 2007 prebolevala pljučnico, th. Eritromicin, po th. ugotavljajo patološke vrednosi jetrnih encinov • Laboratorijske preiskave negativne (tudi virusni hepatitisi) • Ob tem subjektivno občasno bolečine v žlički; izbirčna, ne je hrane v kosih, pije veliko mleka, prebava bp • 2008 cistitis, ugotovljena steatoza jeter, povišana AST in ALT • Družinska anamneza negativna na bolezni jeter • Osebna anamneza brez posebnosi • Zaradi suma na okvaro jeter so ji dajali Silimarin, Esentiale forte

21. STATUS • Prekomerno prehranjena (TM 33,5 - 7 kg nad 95P, TV 120,5 cm 90P, ITM 23 – 1,5 nad 95P • Strije po notranji strani stegen, drugo v mejah normale PREISKAVE 26. – 28. 3. 2008: • Lab.: AST 1,45; ALT: 2,32; GGT: 1,32; TGC: 2,3; povišan VLDL; ANA, jetrni panel: negativno • UZ abd.: nekoliko povečana jetra, bolj ehogena – znaki parenhimske okvare/maščobne infiltracije • OGTT normalen izvid  Redukcijska dieta

22. GA: ALT vseskozi povišan, AST in GGT prehodno normalna, redukcijska dieta neuspešna, dodatne preiskave v času spremljanja: - serologija HAV, HBV, HCV, parvo B19 – neg., HSV 1,2: HSV IgG poz, ostalo neg., Toxoplazma: neg ; - baker v 24 urnem urinu - neg., ASCA ANCA – neg., - EGDS (zaradi bolečin v žlički) – blaga hiatalna hernija - Organske kisline v urinu – ni presnovna motnja; - jetrna biopsija januar 2012: difuzna metabolna okvara jeter v smislu drobno, srednje drobno in grobokapljične steatoze citoplazme v vsaj 70% hepatocitov s spremljajočo tvorbo lipogranulomov ter neznatnim steatohepatitisom. Vezivo portalnih polj je blago pomnoženo in se mestoma portalno – periportalno pdaljšuje Endokrinološka obravnava od 2010, 2011 dokazana inzulinska rezistenca

23. znižanje telesne teže – hipokalorijska dieta, redna telesna vadba • Redne kotrole telesne teže • Sledenje pri endokrinologu • Sledenje v GA ambulanti