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Traitement de la cirrhose virale C (G1) p ar trithérapie

Traitement de la cirrhose virale C (G1) p ar trithérapie. EPU Paris-Diderot Samedi 12 janvier 2012 Pr Tarik Asselah MD, PhD Service d ’ Hépatologie & INSERM U773, CRB3 University Paris Diderot Hôpital Beaujon, Clichy tarik.asselah@bjn.aphp.fr. Traitement de la cirrhose virale C (G1).

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Traitement de la cirrhose virale C (G1) p ar trithérapie

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Presentation Transcript

  1. Traitement de la cirrhose virale C (G1) par trithérapie EPU Paris-Diderot Samedi 12 janvier 2012 Pr Tarik AsselahMD, PhD Service d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3 University Paris Diderot Hôpital Beaujon, Clichytarik.asselah@bjn.aphp.fr

  2. Traitement de la cirrhose virale C (G1) • Introduction • Essais thérapeutiques (F3 et F4) • Résultats dans la « vraie vie » • Perspectives et conclusion

  3. Réponse virologique prolongée (RVP) - Eradication du virus ≈ guérison - Diminution de l’inflammation- Réduction de la Fibrose- Diminution de la cirrhose et des complications- Réduction du risque de carcinome hépato-cellulaire- Amélioration de la survie Maylin et al Gastroenterology 2008

  4. Incidence du CHC selon la RVP Cardoso, et al. Journal of Hepatology 2009

  5. Prédiction de la Réponse au Traitement • Virus • Génotype • Charge Virale • Hôte • Ethnie • Age • Sexe • Alcool • Diabète • Observance • Cirrhose Prédiction de la réponse • Traitement antérieur • Non réponse Moucari R et al. Gastroenterology 2008, Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005 Asselah T et al. GUT 2006, McHutchisonJG et al. Gastroenterology 2002

  6. Prédiction de la Réponse au Traitement • Virus • Génotype 1a • Hôte • Cirrhose Prédiction de la réponse • Traitement antérieur • Non réponse Moucari R et al. Gastroenterology 2008, Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005 Asselah T et al. GUT 2006, McHutchisonJG et al. Gastroenterology 2002

  7. Types de Réponse Traitement Non répondeur Breakthrough ARN VHC Répondeur partiel Rechuteur Limite de détection Réponseprolongée 6 mois Durée

  8. Traitement de la cirrhose virale C (G1) • Introduction • Essais thérapeutiques (F3 et F4) • Résultats dans la « vraie vie » • Perspectives et conclusion

  9. Plusieursstades de Cirrhose Courtesy Pr Bedossa

  10. Telaprevir: RVP et F3/F4 (naïfs) Advance1 Illuminate2 F0-F2 F3-F4 F0-F2 F3-F4 RVP (%) RVP (%) PR48140/288 T12PR237/290 PR4826/73 T12PR48/73 T12PR ITT302/391 T12PR ITT96/149 n/N= SVR, considered virologic cure, was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used INCIVO (telaprevir) EU SmPC

  11. Telaprevir: RVP et F3/F4 (pré-traités) Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nulls RVP 38 5 15 47 18 10 167 62 15 57 17 5 32 18 59 9 38 50 Pol.S et al. Hepatology 2011: 54: 374A

  12. Boceprevir : RVP et F3/F4 (naïfs) F0–F2 F3/F4 * * ** RVP (%) ‡ PR48123/328 BOC RGT213/319 BOC44/PR48211/313 BOC RGT14/34 BOC44/PR48 22/42 PR48 9/24 n/N= *p<0.001 for both boceprevir arms vs PR48; ‡p=1.00 for boceprevir vs PR48**p=0.31 for boceprevir vs PR48 Adapted from Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

  13. Boceprevir : RVP et F3/F4 (pré-traités) F 0-2 F 3-4 RVP (%) Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217. Bruno S et al. J Hepatol 2011: 54: S4

  14. Durée du traitement en cas de cirrhose TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV BOC+ Peg-IFN + RBV >1000 IU/mL: Stop 3 drugs >1000 IU/mL: Stop 3 drugs Detectable: Stop PR Detectable: Stop PR ≥100 IU/mL: Stop 3 drugs Detectable: Stop 3 drugs 36 4 0 12 24 48 INCIVO (telaprevir) EU SmPC; VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

  15. Règles d'arrêt ! • Objectifs : • Eviter la sélection de variants résistants • Eviter la poursuite d'un traitement inutile

  16. Essais de phase III et cirrhose • Peu de patients avec cirrhose (compensée): • Telaprevir : • ADVANCE1 = 47 • ILLUMINATE2 = 61 247 • REALIZE3 = 139 • Boceprevir : • SPRINT-24 = 40 79 • RESPOND-25 = 39 1. Jacobson IM, et al, N Engl J Med 2011;364:2405-16 2. Sherman KE, et al, N Engl J Med 2011;365:1014-24 3. Zeuzem S, et al, N Engl J Med 2011;364:2417-28 4. Poordad F, et al, N Engl J Med 2011;364:1195-206 5. Bacon BR, et al, N Engl J Med 2011;364:1207-17

  17. Traitement de la cirrhose virale C (G1) • Introduction • Essais thérapeutiques (F3 et F4) • Résultats dans la « vraie vie » • Perspectives et conclusion

  18. Cohorte Cupic (analyse intermédiaire) Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres Malades génotype 1, cirrhose compensée, non répondeurs (rechute, réponse partielle) dans le cadre de l’ATU de cohorte Analyse intermédiaire à S16 sur 497 malades Analyse intermédiaire PEG-IFNα-2b + RBV BOC + PEG-IFNα-2b + RBV Suivi BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour TVR + PEG-IFNα-2a + RBV PEG-IFNα-2a + RBV Suivi TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour 72 36 4 0 12 16 48 8 Semaines Hézode C, AASLD 2012, A51

  19. Cupic: tolérance du telaprevir (S16) *334 EIG chez 132 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction

  20. CUPIC : efficacité du telaprevir (S16) Per protocol ITT 100 92 93 92 80 79 80 67 58 55 60 Malades avec ARN VHC indétectable (%) 40 20 161/276 161/292 236/257 236/292 230/247 230/292 196/212 196/292 0 S4 S8 S12 S16

  21. CUPIC : tolérance du boceprevir (S16) *158 EIG chez 61 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction

  22. Cupic: efficacité du boceprevir (S16) 90 Per protocol 77 ITT 80 64 70 58 60 55 50 42 Malades avec ARN VHC indétectable (%) 38 40 30 20 10 3 2 5/194 5/205 77/181 77/205 112/174 112/205 118/154 118/205 0 S4 S8 S12 S16 Hézode C, AASLD 2012, A51

  23. Cupic: facteurs préthérapeutiques prédictifs de complications sévères

  24. Traitement de la cirrhose virale C (G1) • Introduction • Essais thérapeutiques (F3 et F4) • Résultats dans la « vraie vie » • Perspectives et conclusion

  25. Cycle viral et cibles thérapeutiques Asselah T et al. Liver International 2012

  26. Cibles thérapeutique dans le développement des DAAs Asselah et al. Liver International 2013

  27. ABT-450/r + ABT-333 + ABT-267 + RBV (Abbott)Anti-protéase Anti-polymérase Anti-NS5A G1 naifs et non répondeurs SVR 12 (ITT) 80 41 79 79 79 45 45 n = ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-333 ABT-333 ABT-333 ABT-333 ABT-333 RBV RBV RBV RBV RBV RBV 8W 12W 12W Naïve Patients Null Responders Poordad et al. NEJM 2013

  28. Asunaprevir + daclastavir (BMS) Anti-protéase Anti-NS5A A1 and A2 : G1b répondeurs nuls 100 100 89 89 89 85 78 80 70 70 65 65 60 HCV RNA < 25 UI/ml (%) 40 20 67 55 89 65 83 65 89 65 78 65 0 n = 18 20 18 20 18 20 18 20 18 20 W24 EOT W4 W12 SVR 4 SVR 12 ASV 200 mg x 2/j + DCV < LOD (10 UI) Detectableand < LOD (25 UI) ASV 200 mg x 1/j + DCV Lok A, et al. AASLD 2012, A79 Lok et al. NEJM 2012

  29. Wehave a dream Martin Luther King J (1963, Washington)

  30. Les 10 missions pour le traitement « magique » • Grande Efficacité • Faible RésistanceTANCE • Activité PAn-Génotypique • Durée courte • ProfIL de tolérance favorable • Bonne observanCe (1 à 2 prises par jour) • Voie orAle (sans IFN) • Peu d’inTeractions médicamenteuses • Cirrhose et VIH-VHC • COût accessible ERADICATION du VHC

  31. Conclusion • Les patients avec cirrhose virale C sont candidats au traitement et en cas de RVP, ils développent moins de complications (qu’en cas d’échec du traitement). • Un suivirapprochéestnécessaire en raison des complications. Consultation toutes les 2 à 4 semaines pendant les trois premiers mois • NFS toutes les 2 semaines les 3 premiers mois • Charge virale  à S4, S8, S12, S24, en fin de traitement, et 6 mois après l’arrêt du traitement. • De nombreuses molécules (DAAs) sont en développement.

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