Programa Nacional de Infecciones Respiratorias Bajas JORNADA DE LANZAMIENTO Campaña de Invierno 2009 Buenos Aires, 16 y

1. Programa Nacional de Infecciones Respiratorias Bajas JORNADA DE LANZAMIENTO Campaña de Invierno 2009 Buenos Aires, 16 y 17 de abril de 2009 Calle Suipacha 964 - Ciudad de Buenos Aires ¿Quiénes son los niños que necesitan corticoides inhalados? ¿Cuándo y cómo se administran? Dra. Ana Balanzat -- DINAMI.

2. Sibilancias

3. Si asumimos que este niño puede tener ASMA… • Clasificar y tratar… Asma: objetivos terapéuticos

4. Pensar que es asma cuando…. Historia clínica “sugestiva” de asma… Examen físico “normal”…

5. Recurrencia • Predominio nocturno • Estacionalidad • Síntomas ante el ejercicio, risa • Respuesta a ß2 agonistas • Antecedentes personales atopía • Antecedentes familiares de asma Cuadro de Sibilancias y/o tos

6. P Barnes Nature Reviews Vol 3 831-44 oct. 2004 Alergeno Macrófago Cel. Denditricas mastocito Eosinófilo Neutrófilo

7. Daño epitelial Activ. neurogénica epitelio Fibrosis Moco Fibroblasto Edema Hiperplasia Hipertrofia mucosa Reflejo colinérgico Vasodilatación angiogénesis Bronco constricción Hipertrofia-Hiperplasia Músc. bronquial P Barnes Nature Reviews Vol 3 831-44 oct. 2004 Alergeno Macrófago Cel. Denditricas Mastocito Eosinófilo Linfocito Th2 Neutrófilo

8. Alergenos Químicos Virus? Polución ambiental? Hiperrreactividad bronquial • Desencadenantes: • Alergenos • Ejercicio • Aire frío • SO2 - Químicos • Virus • Emociones Síntomas: Tos - Sibilancias Disnea - Opresión Tx Barnes PJ Ttto anti-inflamatorio Inflamación (crónica-eosinofílica) Mecanismos: Asma Inflamación

9. Información Auto-manejo Educación Asma: Programa de manejo y prevención: Plan de “Asociación médico-paciente” Paciente Familia Médico

10. Evaluación de programa de educación De Oliveira MA et al Eur Respir J 1999 14:908-14 Educados Control p= Emergencias 0.7 2 0.03 Síntomas Nocturnos 0.3 0.7 0.04 Score de síntomas 1.3 2 0.04 Conocimiento asma 73 35 <0.05 Técnica inhalatoria 8 4 0.001 Conoce fármacos 86 20 <0.05 Calidad de vida 28 50 0.02

11. Fracaso de tratamiento Con relación con el tratamiento farmacológico Sin relación con los fármacos indicados Errores de comprensión Desinformación Miedos – Fantasías Expectativas erroneas Contradicc. área salud Técnica Inhalatoria Regímenes complejos Potenciales efect. 2arios Costos y acceso a la medicación

12. ¿Afuera o adentro?

13. Resultados J Asthma 1999 36:2, 171-5 ¿Afuera o adentro? Cotinina urinaria en 77 niños asmáticos Hijo de padres no fumadores con menor nivel de cotinina urinaria versus el grupo de padres fumadores en el hogar (p<0,0001) o exclusivamente fuera de la casa (p<0.0002) Diferencias NS entre comparando padres fumadores “dentro o fuera del hogar” (p= 0,286) Bahceciler NN, Barlan IB, Nuhoglu Y, Basaran MM

16. Tratamiento inicial según clasificación por severidad

17. Si bien esta enfermedad no tiene cura, en la mayoría de los casos, se puede lograr un adecuado control…. Asma: objetivos terapéuticos

18. Bueno Malo Leve Severo Control versus severidad... dos conceptos distintos… Control del asma El control refleja un Tratamiento adecuado Grado Severidad La severidad es inherente a la enfermedad

19. Niveles de control en asma:

20. Controlado Parciate Controlado No Controlado Evaluar dar la menor cantidad de medicación posible Adaptar el plan de Ttto para lograr mejor control Incrementar hasta lograr el control Grado de control

21. Eosinófilo Número (apoptosis) Células epiteliales Citoquinas Linfocito T Mediadores Citoquinas Células endoteliales Mastocito Permeabilidad Número Músculo liso ß2 recept. Macrófago Citoquinas Citoquinas Glándulas mucosas Cel Dendriticas Secreción mucosa Número Células inflamatorias Células estructurales Corticoides Barnes Peter

22. Efectos sistémicos Plateau de los CTC inhalados Respuesta Control del asma “Menor dosis necesaria para controlar la enfermedad” 50 100 200 400 800 1600 Esteroides Inhalados (µg./día)

23. Dosis Altas Moderadas Bajas CTC inhalados: potencia de acción Acción antiiflamatoria Fluticasona Ciclesonide Budesonide Beclometasona Flunisolide Triamcinolona > <

24. depositado el pulmón Circulación sistémica Deglución < si espaciadores o enjuague bucal Fracción de biodisponibilidad oral Absorción GI Efectos sistémicos 1er paso de inactivación Activación Esterificación Lipofilia Afinidad al receptor MDI Polvos Nebuliz Droga libre Droga unida a proteínas

25. Receptor de alta afinidad Alta deposición pulmonar Tiempo en pulmón prolongado Baja biodisponibilidad oral Clearance sistémico elevado Alta afinidad a proteína plasmát. ¿Corticoide ideal? Lipworth BJ, Jackson CM.. Drug Safety 2000;23:11-33. Allen et al. JACIl 2003 112:S1-40 Hubner M et al Immunol Allergy Clin N Am 2005 25 469– 88 Kelly HW et al JACI 2003 112:469-78 O’Byrne PM Immunol Allergy Clin N Am 2005 25 511-521 Cerasoli F et al. Chest 2006 130:54S–64S Objetivo: actividad local elevada con efectos sistémicos Eficacia Efectos 2º

26. El Corticoide ideal no existe… Mismo receptor que media efectos beneficiosos y adversos sistémicos Circulación sistémica Célula GCT Lipworth BJ, Jackson CM. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids. Drug Safety 2000;23:11-33. Kelly HW. Comparative potency and clinical efficacy of inhaled steroids. Respir Care Clin N Am 1999;5:537-553.

27. CTC inh Unión al receptor GCT CTC inh o droga activa Activación genes antiinflamatorios Núcleo R. Nave et al. / Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 18 (2005) 390–396 Activación de la prodroga Afinidad - Unión al receptor

28. R. Nave et al. / Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 18 (2005) 390–396 Esterificación

29. CTC inh Unión al receptor GCT CTC inh o Droga activa Activación estearasas Activación genes antiinflamatorios Núcleo Esterific. reversible CTC inh + Esteres ac grasos R. Nave et al. / Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 18 (2005) 390–396

30. Depósito pulmonar distal Newman S - Respir Med - 2006 100(3): 375-84 Imagen planar bi-dimensional Deposición de ciclesonide (HFA)

31. Proteínas Hematies Droga libre Leucocitos Droga unida a proteínas CTC inh: Unión a proteínas plasmáticas Acción farmacológica y clearance Las moléculas unidas a las proteínas no son activas y no causan efectos sistémicos Derendorf H, et al. JACI. 1998;101(4[pt 2]):S440-6.Kelly HW. Respir Care Clin N Am. 1999;5:537-53.

32. Variables Función pulmonar H.R.B Hospitalizaciones Consultas emergencia Corticoides orales Días uso ß2 Síntomas Talla CAMP: Chilhood Asthma Management ProgramN Engl J Med 2000 343:1054-63 • n:1041 niños; 5-12 años; con asma leve a moderada • Seguimiento durante 4-6 años • Budesonide 400mcg • Nedocromil • Placebo

33. Budesonide 200 µg 2xdía (n=311) Nedocromil 8 mg 2xdía (n=312) Placebo (n=418) CAMP Study: Velocidad de crecimientoBudesonide: menor en el 1er año, similar a placebo entre 2º y 4º año Velocidad de crecimiento (cm/año) 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 0 Tiempo (años) 0 1 2 3 4 N Engl J Med 2000;343:1054–63 ; Allen DB et al J Allergy Clin Immunol 2003;112: S1–S40.

34. Guilbert TW - PEAK Study N Engl J Med 2006 354:18 1985-97 285 pac. de 2-3 años edad, con índice predictivo de asma (+) Tratamiento: Fluticasona 200 mμ/día (n: 143) vs Placebo (n: 142) Período de estudio: 2 años Ttto + 1 año de observación Variables: días libres de síntomas número de exacerbaciones. Función pulmonar: resistencia de la vía aérea

35. Conclusiones: Intervención temprana con corticoides: • Reducción temporaria de síntomas, no progresiva • No efecto modificador del curso de la enfermedad • No previene la pérdida progresiva de la Func. Pulm. Guilbert TW - PEAK Study N Engl J Med 2006 354:18 1985-97

36. Antileucotrienos “2008” • Control clínico del asma • Superioridad respecto a placebo • Acción broncodilatador leve • Antiinflamatorio (eosinóf.- FeNO - HRB) • Acción faz precoz y tardía • Broncoprotección ejercicio, AAS Asma: esquema terapéutico

37. Antileucotrienos “2008” • Acción rinitis, eczema, otros… • Rápido de inicio de acción • “Respondedor variable” • Uso desde los 6-12 meses de edad • No desarrollo de tolerancia • Efecto aditivo al uso de CTC inh. • Simons FER,J Pediatr 2001138 Asma: esquema terapéutico

38. Antileucotrienos “2008” • 1 dosis diaria por vía oral • Inocuidad (Sind. Schurg Strauss? Conducta suicida?) • Fácil administración > adherencia • Mayor eficacia en asma pediátrica • ¿Futuras nuevas indicaciones? Asma: esquema terapéutico Cambios GINA 2006; NAEP y Practall

39. Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma JACI - 01-JAN-2006; 117(1): 45-52 Zeiger RS; Szefler SJ; Phillips BR; Schatz M; Martinez FD; Chinchilli VM; Lemanske RF Strunk RC; Larsen G; Spahn JD; Bacharier LB; Bloomberg GR; Guilbert TW; Heldt G; Morgan WJ; Moss MH; Sorkness CA; Taussig LM < edad > atopía < tpo evoluc. enf. > FeNO; > eosinofilia > IgE; > ECP; >PC20 < valores Func. Pul.

40. Leyenda de advertencia los ß2 acc prolongada en USA Estudio SMART (Salmeterol) detenido debido a muertes relacionadas con asma en pacientes que recibieron salmeterol solo Todos los productos que contienen salmeterol ahora tienen una leyenda de advertencia http://www.fda.gov/bbs/topics ANSWERS/2003/ANS01192.html. revisada en septiembre de 2005.

41. Escasos estudios en lactantes y niños pequeños • Recomendaciones en base a extrapolaciones de estudios de adultos y niños mayores • NAEPP Expert Panel Report Up date 2005 Tratamiento preventivo adicional Indicación EXCLUSIVA en asma, no controlable con dosis habituales de CTC inhalados NAEPP Expert Panel Report Up date 2002- 2007- JACI 2002 110:5 British Guideline on the Management of Asthma Thorax 2003 58 S1

42. Control aceptable Control óptimo 75-80% CTC inh. Diarios(++) + LABA CTC inh. Diarios (+) Antileuc. Antileuc. GINA 2005: Estrategia Tratamiento preventivo CTC inh. Diarios (+++) + LABA NO • Asociar con: • Antileuctienos Teofilinas • CTC orales • Anti IgE Persistente leve Persistente moderada Persistente severa Intermitente

43. Control inadecuado CTCinhd/media Anti-LTC + CTCinhd/ baja Control inadecuado CTCinhd/alta Βa AP + CTCinh Anti-LTC + CTCinh Evaluar cumplimiento, control ambiental, técnica inhalatoria, diagnóstico… Consulta especialista Control inadecuado Otras opciones Asma: Tratamiento preventivo farmacológico niños >2 años Tratamiento inicial CTCinhd/ baja o Anti-LCT

44. ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE PEDIATRÍA Consenso sobre tratamiento del asma en pediatría J.A. Castillo Laitaa, J. De Benito Fernándezb, A. Escribano Montanerc, M. Fernández Benítezd, S. García de la Rubiae, J. Garde Garded, L. García-Marcosc,d,e (Coordinador), C. González Díazb, M. Ibero Iborrad, M. Navarro Merinoc, C. Pardos Martíneza, J. Pellegrini Belinchone, J. Sánchez Jiménezc, J. Sanz Ortega y J.R. Villa Asensic An Pediatr (Barc). 2007;67(3):253-73

45. Tratamiento inicial de mantenimiento en el niño menor de 3 años

46. Tratamiento inicial de mantenimiento en el niño mayor de 3 años

48. Recomendaciones terapéuticas (ERS Task Force 2008) • Evitar exposición al humo de cigarrillo. (“A”) • Evitación de alergenos tendría impacto relativo • Educación para identificar desencadenantes, pautas de alarma y estrategias terapéuticas • Aerosol dosis medida con espaciador (“A”) • Pieza bucal en niños que pueden cooperar • Máscara facial bien adherida para niños mas pequeños • Uso de detergente para atenuar carga estática

49. Recomendaciones terapéuticas (ERS Task Force 2008) • Probar eficacia de β2 (salbutamol) • No usar vía oral ni EV ni levosalbutamol. • Bromuro de ipratropium para casos de > severidad • CTC orales previo a internación • CTC orales no son de manejo hogareño • Intentar Ttto con CTCinh. (dosis 400 μg/día) • Suspender en caso de poco beneficio y derivar • Períodos cortos y re-evaluación

50. Recomendaciones terapéuticas (ERS Task Force 2008) • Control de crecimiento • Considerar cuidadosamente indicación en lactante menor de 1 año • Niños entre 1–2 años: solo si respuesta +++ • Considerar indicación de montelukast (ambos grupos) • No al uso de cromonas, ketotifeno, xantinas, IT. vacuna gripe sistemática.