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Hepatitis C Diagnostik und Therapie

Hepatitis C Diagnostik und Therapie. 30.8.2005 Elke Roeb. Übersicht. Epidemiologie Definition Indikationsstellung zur Therapie Standardtherapie Vorgehen in Problemsituationen. Epidemiologie. In Deutschland meldepflichtig 170 Mio weltweit infiziert (WHO) 2-3% der Weltbevölkerung

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Hepatitis C Diagnostik und Therapie

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  1. Hepatitis C Diagnostik und Therapie 30.8.2005 Elke Roeb

  2. Übersicht • Epidemiologie • Definition • Indikationsstellung zur Therapie • Standardtherapie • Vorgehen in Problemsituationen

  3. Epidemiologie • In Deutschland meldepflichtig • 170 Mio weltweit infiziert (WHO) • 2-3% der Weltbevölkerung • In Westeuropa 1%, in D 0,4 bis 0,7% • 400-500.000 Virusträger in D • Häufigste Indikation zur LTX • Daten beruhen auf einer Konsensuskonferenz DGVS/HepNet von 1/2003 (update 2007)

  4. Definition • Akute Hepatitis C: akute nekroinflammatorische Hepatitis durch HCV mit Symptomen und Nachweis veränderter biochemischer Werte und Virus-RNA im Serum • Chronische Hepatitis C: chronische nekroinflammatorische Hepatitis mit Virusnachweis > 6 Monate • ELISA, PCR, TMA (target medicated amplification), bDNA-Test (branched DNA signal amplification); Sensitivität von RT-PCR und TMA: 5-10 IE/ml

  5. Diagnose • Bei Immunkompetenten durch Nachweis von anti-HCV mit Enzymimmuno-Assay • Absicherung durch qualitativen HCV-RNA Assay • Bei V.a. akute HCV Hepatitis und neg. anti-HCV, Bestimmung von HCV-RNA • Bei Immuninkompetenten: qualitativer HCV-RNA-Nachweis • HCV-Genotypisierung (1-6) und HCV-RNA quant. nur bei Therapieplanung

  6. Leberbiopsie Einzelzellnekrosen Councilman-Bodies • Wichtige Maßnahme zur Diagnose und Verlaufsbeobachtung • Feststellung der Hepatitis • Chronizität (DD akute Hepatitis vs. Schub einer chronischen Hepatitis) • Grading (Maß der entzündlichen Aktivität) • Staging ( Fibroseausmaß) • Klärung möglicher Co-Morbidität • Nachweis von Neoplasien

  7. warum Therapie ?? • Die unbehandelte Hepatitis C geht in 50-80% in eine chronische über. • Bei einem Drittel dieser Patienten entwickelt sich eine Leberzirrhose. • Bei Zirrhose beträgt die HCC Rate 2-5% pro Jahr. • Virusparameter (Viruslast, Genotyp, Quasispezies) scheinen auf diesen Verlauf keinen Einfluss auszuüben. • Virologische Ansprechraten • Typ 1: 41-52%; Typ 2 und 3: bis zu 93%

  8. Meilensteine in der Therapie der chronischen HCV-Infektion

  9. Prognoseparameter für ungünstigen Verlauf • Höheres Alter bei Infektion • Männliches Geschlecht • Alkoholkonsum • Co-Infektion mit HIV oder HBV • Höhe der Transaminasen (>3-5 fach) • Stärkere Aktivität in der Histologie • Fibrosestadium>2 (Scheuer) und >5 (Ishak) • Steatosis hepatis

  10. Infektionswege • i.v. Drogenabusus • Transfusion nach Blutprodukten • Dialyse • unklar • Selten: • Tätowierung, Piercing, • Akupunktur • Sexualkontakte • Vertikale Infektionen

  11. Parameter zur Prognose des Therapieerfolgs • Ungünstig • hohe Viruslast (>2 Mio Kopien/ml) • HCV Genotyp 1 und 4 • höhergradige Fibrose • Alter > 40 J • männliches Geschlecht • schlechte Compliance • Keine prognostische Bedeutung • Ausmaß der Transaminasenerhöhung • Nekroinflammatorische Aktivität der Biopsie • Dauer der Infektion • Dauerdialyse • HIV-Co-Infektion bei gutem Immunstatus

  12. Wer soll therapiert werden ? • HCV-RNA positiv + • und biochemische und/oder histologische Entzündungsaktivität • signifikante Fibrosierung (Scheuer >1)

  13. Kontraindikationen T<50.000/µl,L<1500/µ Aktuelle Depression Aktuelle Abhängigkeit Dekomp. Leber-CI HCC oder extrahep. Malignom Z.n. HTX oder NTX SS, Stillzeit, hohes Alter Individuelle Abwägung Manifeste AI-Thyreoiditis Andere Autoimmunerkrankungen Methadonprogramm Depression in der Anamnese Krampfleiden KHK • Keine KI • - SD-Auto-AK ohne Funktionsstörung • andere AI-Phänomene ohne Hepatitis o. Erkrankung • Kompensierte Zirrhose • Z.n. LeberTX, HIV-Infektion (CD4>400/µl)

  14. Wenig sinnvolle Therapie • bei dauerhaft normalen Transaminasen • Kontrollbiopsie nach 4-5 Jahren • bei fehlender Entzündungsaktivität (Histologie) • Aber: extrahepatische Manisfestationen (Kryoglobulinämie, GN, Vaskulitis) sind Therapieoptionen

  15. Interferone Interferon -2b (Intron A®) 3 x 3 Mio Interferon -2a (Roferon®) 3 x 3 - 4,5 Mio PEG- Interferon -2b 0,5-1µg (12 kD, PegIntron®) PEG- Interferon -2a 180 µg (40 kD, Pegasys®) Consensus-Interferon (Inferax®) • Ribavirin (Rebetol® 800-1200 mg) oder Copegus ® 1000/1200 mg/d Standard-IFN 12 kD PEG 40 kD PEG Hepatitis C: Therapieoptionen

  16. Standardinterferone pegylierte Interferone HCVRNA HCVRNA IFN  IFN  Mo. Mo. Di. Di. Mi. Mi. Do. Do. Fr. Fr. Sa. Sa. So. So. Schneller Abfall des Wirkspiegels in subtherapeutischer Zone  keine kontinuierliche Virussuppression Gleichbleibend hoher Wirkspiegel  pausenlose Virussuppression Interferon: Pharmakokinetik und Virussuppression

  17. Ribavirin

  18. Therapie der akuten Hepatitis C • Interferona als Monotherapie über 24 Wo • Therapieziel: fehlender Nachweis von HCV-RNA 6 Mon. nach Therapieende • 5 Mio INFa tgl. über 4 Wo • dann 3 x 5 Mio über 20 Wo (Jaeckel NEJM)

  19. IFN-Therapie % 100 98% 75 Keine klare Empfehlung durch die NIH Consensus-Konferenz! DGVS und EASL empfehlen die Therapie der akuten Hepatitis C Infektion! 50 25 Zeitabstand vom Symptombeginn bis zur Therapie: 89 Tage 2 4 12 20 25 29 48 Woche Therapie der akuten Hepatitis C (I) Jaeckel NEJM 2001

  20. Therapie der chronischen Hepatitis C • Therapieziel: fehlender Nachweis von HCV-RNA 6 Mon. nach Therapieende • Diagnostik vor Therapie • Diff. BB • Transaminasen, Glukose, Nierenfunktion • anti-HCV-AK, HCV-RNA (quant.), HCV-Genotyp, Koinfektionen? HCC? SD-Funktionsstörungen? • Leberbiopsie ist wünschenswert (bei Genotyp 2 und 3 umstritten)

  21. Chronische HCV-Hepatitis • Pegyliertes IFN + Ribavirin (A) • Bei KI gegen Ribavirin Peg IFN mono • Bei Genotyp 1 48 Wo, Ribavirin nach KG • Bei Genotyp 2/3 24 Wo, Ribavirin 800 mg/d • Genotyp 4,5,6 wie 1 behandeln • PEG- Interferon -2b (12 kD, PegIntron®, Essex) kann KG abhängig appliziert werden (0,5-1µg Monotherapie; 1,5 µg/kg in Kombination mit Ribavirin). • Ribavirin 800 mg < 65 kg, 1000 65-85 kg, 1200 >85 kg

  22. Patienten mit RelapsePatienten mit Nonresponse • Bei IFN Monotherapie Kombination mit Ribavirin • Bei Kombinationstherapie Einschluss in Studien

  23. Therapieüberwachung • Unter Therapie alle 4 Wo Klinik, BB, Transaminasen, Krea, Glukose, • BB in den ersten 2 Mon 14-täglich • HCV RNA quant. vor und 12 Wo nach Therapiebeginn • HCV RNA qualitativ nach 24 Wo • Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 12 Wo die Viruslast nicht um 2 log Stufen abgefallen ist • Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 24 Wo HCV RNA noch nachweisbar ist (> 50 IU/ml) • SD-Fkt. alle 12 Wo oder bei klinischem Verdacht

  24. Therapiefortführung bis Woche 48 (HCV-RNA – Wo. 24 !!) Naive Patienten: PEG-IFN + Ribavirin Therapie 24 Wochen Basistherapie 12 Wochen Kein Frühansprecher Genotyp 1 Genotyp 2, 3 Bestimmung der Viruslast in Woche 12 Frühansprecher Therapieabbruch oder Änderung des Therapieziels Hepatitis C: Therapiestandard Zeuzem EASL 2002 NIH Consensus 2002

  25. Nebenwirkungen • Teratogenes Risiko von Ribavirin • Dosisreduktion bei BB Veränderungen • Max. Hb-Abfall meist nach 4 Wo • Evtl. Erythropoetin, G-CSF oder GM-CSF • Paracetamol zur Behandlung der grippalen Beschwerden • Bei Depression evtl. selektiver Serotonin-Re-uptake hemmer (Psych. Konsil) • Suizidalität Abbruchindikation

  26. Problempatienten • Niereninsuffizienz: Ribavirin kontraindiziert (bei Krea>2 mg/dl), IFN kontraindiziert, außer bei Kryoglobulinämie-ass. GN • Bei Dialyse: IFN möglich; Ribavirin KI • Depression: KI für IFN falls akut oder instabil • LTX: nach 1 Jahr bei fehlender oder sehr geringer Abstoßung Therapie mit IFN und Riba möglich • NTX: Behandlung i.d.R. kontraindiziert • Unbehandelte Hyperthyreose: KI für antivirale Therapie • Psoriasis vulgaris, Neurodermitis, andere Autoimmunerkrankungen, rel. KI • Sarkoidose mit Organbeteiligung (außer Haut): IFN kontraindiziert • DM, KHK: Abwägung • Hämoglobinopathien: rel. KI für Ribavirin • Tumorerkrankung: antivirale Therapie nicht sinnvoll • Alkohol und Drogenkonsum: absolute KI (nicht stabil Substituierte) • Abbruch der Therapie bei Eintreten einer SS, Ribavirin ist teratogen • HCV: keine KI für SS, keine Indikation für Sectio • Stillende nicht mit IFN oder Ribavirin behandeln

  27. HepNet Studien • PRAMA: Amantadinsulfat vs Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie aus Peginterferon-alfa-2a (40KD) und Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus-Genotyp-1-Infektion • REDD 2/3: Reduktion 24 vs. 16 Wo • Heidelberg Studie 2/3: 24 vs. 12 IFN mono + 12 Kombination IFN + Ribavirin • HBV/HCV Koinfektion • CIPPAD (Ecitalopram) • HCV longterm (niedrig dosierte IFN mono Therapie) • PIMODI (Peg IFN Monotherapie bei HCV infizierten Dialysepatienten)

  28. Andere Studien • Länger wirksame Interferone, z.B. Albuferon, Fusionsprotein aus Albumin und a-INF • Therapeutische Vakzine (Fibroseminderung?) • HCV-Protease-Inhibitoren (BILN 2041,VX-950), welche erstmals direkte Hemmung HCV-spezifischer Enzyme ermöglichen • HCV-RNA-Polymerase-Inhibitoren (NM283) HCV-RNA-Polymerase

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