La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da mieloma multiplo

1. La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da mieloma multiplo Patrizia Tosi Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli” Università di Bologna

2. Cellule stromali Osteoclasti Osteoblasti Plasmacellule Malattia ossea nel MM Kyle et al, Mayo Clinic Proceedings 1975 e 2003

3. O OH P OH O OH P OH O pirofosfato Bisfosfonati

4. Meccanismo d’azione dei bisfosfonati di prima generazione

5. BIS BIS BIS BIS UPTAKE BIS BIS BIS BIS BIS PERDITA DI FUNZIONE BIS BIS BIS BIS APOPTOSI Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati HMG-CoA mevalonato fosfomevalonato mevalonato difosfato dimetilallil difosfato isopentenil-difosfato geranil difosfato Proteine farnesilate colesterolo farnesil difosfato Proteine geranilgeranilate geranil geranil difosfato

6. Attività inibente il riassorbimento osseo Potenza relativa in vitroin vivo Etidronato 1 1 Clodronato8 10 Pamidronato 550 100 Alendronato 700 700 Ibandronato 5000 4000 Acido zoledronico 10000 10000

7. Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati Coxon et al, Bone 2008

8. Acido zoledronico e osteoblastogenesi Ebert et al, Bone 2009

9. Attività antineoplastica di acido Zoledronico Sinergismo Apoptosi Tassone et al, Leukemia 2000;14:841-844 Aparicio et al, Leukemia 1998;12:220-229 Modulazione dell’adesione Anti-angiogenesi Corso et al, Cancer 2005;104:118-125 Wood et al, JPET 2002;302:1055-1061

10. Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati Reazioni di fase acuta HMG-CoA mevalonato IPP>> fosfomevalonato Linfociti T gd mevalonato difosfato IPP dimetilallil difosfato isopentenil-difosfato IPP monociti geranil difosfato Proteine farnesilate colesterolo farnesil difosfato Proteine geranilgeranilate geranil geranil difosfato

11. Attivazione dei linfociti Tda parte di acido zoledronico Induction of gd T lymphocyte effector function by bisphosphonate zoledronic acid in cancer patients in vivo Dieli et al Blood, 2003

12. P < .01 P < .01 Event-free survival Overall survival Gnant et al, N Engl J Med 2008 Attività antineoplastica di acido Zoledronico Aviles et al, Med Oncol 2007

13. Nessun effetto dei bisfosfonati sulla sopravvivenza • Significativa riduzione dell’incidenza delle fratture vertebrali • Riduzione non significativa delle fratture non vertebrali • Riduzione del dolore Cochrane review 1113 pazienti trattati con bisfosfonati 11 studi randomizzati 1070 pazienti non trattati (controllo) Djulbegovich et al, 2001

14. Au/anno Bisfosfonato Nr pz Durata Berenson 2001 Pamidronato vs Acido Zoledronico 280 10mo Rosen 2001 Pamidronato vs Acido Zoledronico 1648 12mo Studi successivi alla Cochrane Review • Nel MM: • Comparabile incidenza di eventi scheletrici • Significativa riduzione del tempo al primo trattamento radiante nel braccio “Acido Zoledronico”

15. Linee guida basate sull’evidenzaMieloma multiplo ASCO Berenson et al J Clin Oncol 2002 SIE/SIES/GITMO Barosi et al Haematologica 2003 Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati Il trattamento deve essere prolungato (almeno 12 mesi o finché è tollerato)

16. Effetti collaterali Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744. Saad F, et al. J Natl CancerInst. 2004;96:879-882. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613-2621.

17. Acido ZoledronicoDosaggio raccomandato in funzione della clearance della creatinina Cl cr basale (ml/min) Dosaggio raccomandato >60 50-60 40-49 30-39 4 mg 3.5 mg 3.3 mg 3.0 mg

18. Osteonecrosi della mandibola • Complicanza rara, descritta in pazienti trattati con chemio-radioterapia per neoplasie testa-collo • post-estrazione: mancata riparazione dell’ alveolo dentale • lesione esposta di osso mandibolare Non c’è consenso sui criteri diagnostici

19. Durata di trattamento Numero di pazienti Numero di ONJ % < 6m 33 0 0 6-11m 117 3 2.5 12-17m 41 2 4.8 18-23m 23 1 4.3  24m 45 3 6.6 Incidenza 7/9 precedenti interventi dentali “Bologna 2002”

20. Fattori di rischio • Interventi dentali • Scarsa igiene orale • Protesi inadeguate • Terapia prolungata • Radioterapia • Associazioni con DEX o farmaci anti-angiogenesi?

21. Ipotesi patogenetiche • Mucosa e periostio sono molto sottili e separano le ossa da un ambiente • Suscettibile ai traumi ripetuti • Spesso infetto • L’osso mandibolare è ipodinamico • L’osso mandibolare ha una vascolarizzazione terminale

22. Ipotesi patogenetiche Sarasquete et al, Blood 2008

23. ONJ: trattamenti proposti

24. Biopsia? • Luglio 2005 • Settembre 2005 • 11 Ottobre 2005 • 31 Ottobre 2005

25. Terapia di salvataggio con Tali-Dex • Giugno 2006

26. Efficacia della profilassi Dimopoulos et al, Ann Oncol 2009

27. Successive raccomandazioniMieloma multiplo ASCO Kyle et al J Clin Oncol 2007 EMN Terpos et al Annal Oncol 2009 Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati Il trattamento non deve essere prolungato oltre i 2 anni