Alcuni aspetti terapeutici del Mieloma multiplo

1. Alcuni aspetti terapeuticidel Mieloma multiplo Dr.ssa Carla Breschi

2. Inizio della chemioterapia: orientamento attuale (1) • Vista l’ imprevedibilità del decorso e la dubbia possibilità di eradicare il clone neoplastico: inizio del trattamento solo in presenza diCHIARA SINTOMATOLOGIA O DI GRAVI ALTERAZIONI DEI PARAMETRI BIOCHIMICO-EMATOLOGICI. Dimostrazione derivante da almeno due studi randomizzati (Hjorth 93, Riccardi 2000).

3. CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE • TERAPIA DI SUPPORTO • Terapia e profilassi della malattia scheletrica mielomatosa • Terapia e profilassi dell’ anemia associata al mieloma • (Terapia e profilassi anti-infettiva)

4. Chemioterapia convenzionale

5. Chemioterapia convenzionale Plasmacellule Monociti Eritrociti Neutrofili Linfociti

6. terapia orientata biologicamente Plasmacellule Monociti Eritrociti Neutrofili Linfociti

7. Chemioterapia convenzionale + EPO Progenitori eritroidi Plasmacellule Monociti Eritrociti Neutrofili Linfociti Eritrociti

8. Inizio della terapia:orientamento attuale (2) • La presenza di unalesione ossea alla radiologia standard indica elevato rischio di progressionee costituisce indicazione al trattamento pur in assenza di sintomatologia (Dimopoulos 1993). • Anche i pazienti con alterazioni scheletriche documentate solo con la risonanza magnetica sono a più elevato rischio di progressione soprattutto se associate ad alti livelli di paraproteina, isotipo IgA.

9. La terapia di induzione nel paziente non candidato a terapia ad alte dosi • Pz > 65 • Pz con compromissione cardiorespiratoria grave o altre comorbidità

10. TERAPIA DI INDUZIONE PER PAZIENTE NON CANDIDABILE AD ALTE DOSI .AGENTI ALCHILANTI (MELPHALAN,CICLOFOSFAMIDE) .TALIDOMIDE BORTEZOMIB

11. Meccanismi di azione dei principali agenti impiegati nel MM Nelle cellule del mieloma, gli agenti alchilanti, i corticosteroidi ed il Bortezomib inibiscono la crescita cellulare ed inducono apoptosi La Thalidomide ed il Bortezomib inibiscono l’interazione tra le cellule mielomatose e le cellule stromali, così come la produzione di citochine (TNF e IL-6). La Thalidomide inibisce l’angiogenesi e stimola la immuno-sorveglianza dipendente dalle cellule T e dai NK (Natural Killers)

12. Proposed Mechanism of Action of Drugs to Target the Myeloma Cell and Components of the Bone Marrow Microenvironment

13. Alchilanti ± prednisone (1) Introdotti in terapia agli inizi degli anni 60. • Melphalan ± prednisone: (Alexanian 1969) • Intermittente (0,25 mg/Kg/die per os x 4 gg ogni 4-6 settimane; oppure 16 mg/mq ev ogni 2 settimane) • Continua (0,07 mg/Kg/die fino a citopenia, poi 1-3 mg/die, mantenendo i GB tra 2-3,5 x 10 9/ l) • Risposte nel 40-50% (parziali) • Fase di plateau di 18-24 mesi; non serve terapia continuativa oltre il plateau; • Survival: 2-4 anni (Bergsagel 1995) • Assorbimento intestinale variabile, influenzato dagli alimenti, prevalente escrezione renale • Terapia semplice, di basso costo e limitata tossicità ma CON RISPOSTA LENTA,in pazienti spesso sintomatici

14. Alchilanti ± prednisone (2) • Ciclofosfamide-prednisone (Brandes e Israel 1987) • Sovrapponibile a MP per quanto riguarda response rate e survival • Ciclofosfamide non cross-resistente con melphalan • Minore mielotossicità: farmaco ideale nei pazienti trombocitopenici e neutropenici • Eliminazione anche per via extrarenale: farmaco di elezione nei pazienti con IRC.

15. LA TALIDOMIDE

16. IL-6 VEGF IF1 TNF-a 2- Inibizione della produzione di citochine ad attività stimolatoria sulla crescita plasmacellulare da parte delle cellule stromali

17. 3. Citotossicità diretta sulle plasmacellule neoplastiche

18. 4. Modulazione del sistema immunitario IL-2 gIFN

19. Talidomide nel MM ricaduto/refrattarioBarlogie et al, 2001 169 pazienti • 44% > 60aa • 76% HDT • 22% b2 >6 • 37% 13q Risposta > 25% = 37% Fattori prognostici negativi: PCLI, b2M, 13q • Tossicità WHO >3: • sedazione 25% • stipsi 15% • neuropatie 9% • TVP 2%

20. Effetti collaterali • Sonnolenza • Astenia • Stipsi • Secchezza di cute e mucose • Neuropatie periferiche • Eritemi cutanei • TVP

21. Considerazioni • La Talidomide è in grado di indurre una risposta nel 30-40% dei pazienti con MM ricaduto/refrattario, anche pluritrattato • La durata mediana della risposta è di circa un anno • Gli effetti collaterali sono significativi, ma accettabili

22. Talidomide+Desametasone Razionale • Impiego di due farmaci attivi nel MM • Effetto additivo in vitro • Upregolazione del recettore per gli steroidi da parte della Talidomide

23. Talidomide + Desametasone autore/anno nr pazienti %> PR - Weber 2000 Dimopoulos 2001 Fermand 2001 Tosi 2001 Palumbo 2002 47 44 49 27 120 52 55 65 60 55

24. C’è un effetto dose-risposta ? No Sì • Risposte ottenibili a 50mg/die (Durie 2000) • La dose cumulativa a 3 mesi è più elevata (> 42g) nei responsivi (Barlogie 2001)

25. Astenia/sonnolenza  dose Modifica dell’orario di assunzione Effetti collaterali Stipsi •  dose • Assunzione di lassativi Eritemi cutanei • Interruzione della terapia • Cautela nella ripresa

26. Depressione Concomitante terapia antidepressiva Effetti collaterali meno frequenti Edemi arti inferiori •  dose • Assunzione di diuretici Leucopenia • Interruzione della terapia o  dose

27. Tossicità neurologica • Possibile dipendenza dalla dose cumulativa • Possibili effetti permanenti • Necessaria l’interruzione del trattamento • Mancano dati chiari sull’uso profilattico di vitamine del gruppo B o gabapentin

28. Terapia Autore/anno % Incidenza Barlogie 2001 Bennett 2001 Rajkumar 2001 Bennett 2001 Cavo 2002 Oakervee 2002 Oakervee 2002 Oakervee 2002 Osman 2001 Zangari 2001 Tali Tali Tali/dex Tali/dex Tali/dex TVAD MPT MPT TAD TT II < 5 4-6 10 15 26 33 23 11 26 28 Talidomide e Trombosi Venose Profonde Alla diagnosi pretrattati

29. Talidomide e TVP • E’ un evento precoce • Più frequente quando la Talidomide è associata a desametasone o altri chemioterapici • Più frequente nei pazienti non pretrattati • Nessuna correlazione con stati trombofilici congeniti e/o acquisiti

30. Talidomide e TVPProfilassi proposte • Warfarin a basse dosi • Warfarin a dosaggio terapeutico (INR 2-3) • Eparina a basso peso molecolare • Aspirina

31. Da non dimenticare !! • Per donne in età fertile: • Disponibilità a mantenere completa astinenza da rapporti eterosessuali o ad utilizzare DUE metodi contraccettivi • Esecuzione di test di gravidanza ripetuti • Per soggetti di sesso maschile: • Utilizzo di un sistema di contraccezione a barriera (condom) in caso di attività sessuale con donne in età fertile per tutto il periodo del trattamento

32. Talidomide nel MMRaccomandazioni • La Talidomide rappresenta una terapia efficace sia in I° linea che nel MM ricaduto/refrattario • Una dose di farmaco pari a 100 mg/die è considerata efficace e ben tollerata. • In associazione con chemioterapia (o desametasone). • E’ necessaria una valutazione costante del rischio tromboembolico e della neurotossicità

33. Terapia e profilassi della malattia ossea mielomatosa

34. La terapia con bisfosfonatinel mieloma multiplo

35. Modalità d’ azione dei bisfosfonati • Azioni dirette sugli osteoclasti • Azione sulla formazione di osteoclasti • Azione sugli osteoblasti

36. Gli osteoclastiinternalizzano i bifosfonati in vacuoli di endocitosi Meccanismo d’ azione prevalentemente intracellulare

37. Bisfosfonati ed ipercalcemia (1) • Effetti relativamente lenti: sono necessari 2-3 giorni. Ma i farmaci vanno associati all’ idratazione e alla terapia diuretica. • Per la terapia endovenosa sono disponibili: • Pamidronato : singola dose di 60-90 mg • Etidronato: 300 mg/die x diversi giorni • Clodronato: 1500 mg in singola infusione o ripartiti in 5 giorni consecutivi. • Ibandronato • Zoledronato Con l’ eccezione dell’ ibandronato, gli altri BP vanno somministrati in soluzione salina in più di 2 ore (possibili danni renali con infusione rapida).

38. Bisfosfonati e dolore osseo • marcata < dolore: 1/3 • moderata < del dolore: 1/3 • scarsa risposta: 1/3

39. Bisfosfonati e trattamento a lungo termine della malattia ossea nel MM • La chemioterapia è la terapia più efficace della malattia scheletrica mielomatosa; • Tuttavia la malattia ossea può progredire anche nelle fasi di stabilizzazione del mieloma; • La dimostrazione dell’ utilità “in acuto” dei bisfosfonati nell’ ipercalcemia e nel controllo del dolore osseo ha stimolato l’ interesse per la sperimentazione clinica sugli effetti a lungo termine dei bifosfonati nella malattia ossea del MM.

40. Zolendronato (1) • Questo bisfosfonato eterociclico imidazolico di III generazione è da 100 a 800 volte più potente del pamidronato, sulla base di studi in vitro o su animali. • In un trial multicentrico di fase I (Body 1999) sono state testate varie dosi del farmaco per trattare ipercalcemie neoplastiche persistenti dopo idratazione: • alla dose di 0.02 mg/Kg ottenute 5/5 risposte • alla dose di 0.04 mg/Kg ottenute 14/15 (93%) risposte Le dosi somministrati variarono da 1.2 a 2.4 mg per un individuo di 60 Kg circa. Richiesti in media 2 giorni per la normalizzazione della calcemia. Durata media della risposta: 33 giorni. La risposta si associava a < dell’ escrezione urinaria di calcio.

41. Zolendronato (2) • In un altro trial di fase I in 44 pazienti con metastasi scheletriche (Berenson Cancer 2001) sono state testate dosi crescenti (da 1 a 16 mg, ev bolo, in 30-60 secondi) • Il farmaco risultò ben tollerato a tutti i livelli di dose (effetti collaterali: febbre, anoressia, stipsi, nausea). • Il farmaco causò < markers urinari di turn-over osseo a partire dal dosaggio di 2 mg (durata fino a 8 settimane).. Gli effetti sono paragonabili a quanto ottenuto con 90 mg/ev di pamidronato. • Questi dati preliminari sono molto promettenti.

42. Risultati ottenibili con i bisfosfonati • Riduzione incidenza fratture scheletriche patologiche (soprattutto vertebrali) • Riduzione della sintomatologia dolorosa • Riduzione consumo di analgesici maggiori • Riduzione necessità di interventi neurochirurgici sul midollo spinale e sulla colonna

43. Terapia e profilassi dell’ anemia con eritropoietina

44. MM; Hb alla diagnosi(Majo Clinic 525 pts, 1990-94) • > 10 g/dl 56% •  8,5 < 10 g/dl 23% • < 8,5 g/dl 21% 46% dei pazienti con Hb < 10 g/dl Anemia: rilevante dato clinico Spesso unica manifestazione clinica

45. Plasmacellule CM Infezioni Infiltrazione midollare < funzione renale A N E M I A < produzione e funzione di EPO Chemioterapia

46. RAZIONALE DELL’IMPIEGO DI ERITROPOIETINA NEL MM

47. * Eritropoietina nel Mieloma Multiplo • Nei pazienti anemici con MM, epoetina determina: • Riduzione del fabbisogno trasfusionale • Aumento dei livelli medi di Hb • Aumento dei punteggi di Qualità della vita • Miglioramento dei punteggi di performance status