HRAS

1. HRAS Inalação de CO2 como tratamento para a apnéia da prematuridade: ensaio randomizado, controlado duplo cego CO2 inhalation as a treatment for apnea of prematurity: a randomizided double-blind controlled trial Rubens E. Alvaro, Mohammad Kalil, Mansour Qurashi et al J Pediatr 2012;160:252-7 Apresentação: Ana Márcia Brostel Coordenação: Fabiana Márcia de Alcântara Morais Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF Brasília, 2 de março de 2012 www.paulomargotto.com.br

2. INTRODUÇÃO • Avanços no tratamento das doenças respiratórias do recém-nascido (RN) têm melhorado a sobrevida dos prematuros; • Destas, um dos principais problemas clínicos é a apnéia; • A apnéia pode causar alteração neurológica; • Tem sido relatado ocorrer em >=85% entre os RN <34 semanas • As metilxantinas tem sido o tratamento de escolha nos últimos 30 anos; • Um estudo multicêntrico realizado em RN de muito baixo peso comparou placebo com a caféína e mostrou uma redução da displasia broncopulmonar e um aumento da taxa de sobrevivência sem alteração neural em 18 a 21 meses, no grupo da cafeína.

3. INTRODUÇÃO • No entanto, não se sabe se os melhores resultados do grupo da caféína eram atribuídos ao efeito protetor da caféina ou ao tratamento subótimo do grupo placebo; • Embora as metilxantinas reduzam o número de apnéias, não há 100% de efetividade e pode te pouco efeito sobre a bradicardia e hipoxemia; • As metilxantinas podem causar efeitos adveros, pois são antagonistas dos receptores A1 e A2α da adenosina em concentrações plasmáticas “terapêuticas”. • A adenosina funciona como neuroprotetor durante a hipoxemia e longa exposição a metilxantinas pode levar a susceptibilidade a lesão cerebral isquêmica. • Há evidências da importância do sistema receptor de adenosina no neudodesenvolvimento e comportamento

4. INTRODUÇÃO • Estudos recentes em animais sugerem impacto negativo da caféina, alterando o sistema de sinalização adenosinérgico e consequente disrupção do sistema adenosina-modulado; • Um estudo feito em ratos com caféina oral a partir 3 a 12 dias pós-natal demonstrou alteração na arquitetura do sono e no padrão respiratório do adulto; • O ensaio CAP (Caffeine for Apnea of Prematurity) mostrou melhora do desenvolvimento neurológico em 18-24 meses de idade comparado com o placebo; • As consequências das metilxantinas não podem ser avaliadas até o estudo atingir pacientes com idade de 7 anos. • O CO2 é um estímulo natural à respiração. Se remover o CO2 do sistema, a respiração pára.

5. INTRODUÇÃO • Muitos estudos demonstraram que a apnéia no RN é causada por uma diminuição do CO2 e que o aumento do CO2 acima do limiar 1-2 mmHg reduz ou elimina a apnéia nos RN; • Um outro estudo, os autyores trataram os RN com baixa concentração de CO2 inalado (0,5-1,5%); • A concentração de CO2 entre 0,5 a 1% produziu uma respiração mais regular, diminuindo o número e duração das apnéias, produzindo um aumento leve, mas tolerável na ventilação minuto e melhorando a oxigenação.

6. INTRODUÇÃO • Em um estudo piloto randomizado subseqüente conduzido em um ambiente cuidadosamente monitorizado em laboratório, comparou o uso a curto prazo de inalação de CO2 (limitado a 2 horas) com a teofilina em lactentes prematuros com apnéia leve. • Embora este estudo tenha mostrado que a inalação de CO2 foi tão eficaz como a teofilina e com menos efeitos colaterais, a exposição curta e as apnéias pouco longas impediram uma conclusão mais definitiva no que diz respeito à eficácia, os efeitos secundários adversos e aplicabilidade de inalação de CO2 para o tratamento de rotina de apnéias no Berçário.

7. INTRODUÇÃO • Portanto, esse artigo fez um estudo randomizado, duplo-cego, duplo placebo-controlado para comparar o efeito de uma inalação prolongada com uma baixa concentração de CO2 com a da teofilina para o tratamento da apnéiada prematuridade no Berçário. • A hipótese era de que a inalação com baixa concentração de CO2 seria mais eficaz do que a teofilina e apresentaria em curto prazo menos efeitos secundários adversos.

8. METODOLOGIA • As crianças elegíveis para o estudo foram: Idade Gestacional (IG) entre 27 e 32 semanas, internados em unidades neonatais intensivos ou intermediários, que desenvolveram apnéia significativa, definida como 5 ou mais apnéias resolvidas ou 2 ou mais apnéias que necessitaram de intervenção em um período de 12h. • Foram excluídas os RN que recebiam tratamento com metilxantinas, oxigênio suplementar, CPAP nasal e aquelas com anomalias congênitas, sepse ou causas desconhecidas de apnéia. • O estudo foi aprovado pelo conselho de Ética em Pesquisa da Universidade. O consentimento informado foi obtido pelos pais da criança.

9. METODOLOGIA • Estudo de um único centro, prospectivo, randomizado, duplo-cego, duplo-placebo-controlado. • As crianças foram recrutadas consecutivamente e randomizados para receber ou teofilina ou CO2 e estratificadas por idade gestacional (27-28, 29-30, 31-32 e semanas). • A randomização foi realizada utilizando números aleatórios e usando blocos de 4 em cada estrato. • Apenas o farmacêutico de permanência tinha acesso aos envelopes contendo a sequência pré-definida de grupos de tratamento.

10. METODOLOGIA • Duplo-cego foi conseguido usando o duplo placebo como estratégia- com crianças que receberam ar inspirado via tubos nasais no grupo da teofilina e outras receberam uma solução de placebo por via oral (solução salina normal) no grupo de CO2. • A atribuição do tratamento estava disponível apenas para o pessoal do estudo que estiveram envolvidos na criação e manutenção do tratamento. • Estas pessoas não estavam envolvidos nas decisões do dia-a-dia de tratamento. • A avaliação de variáveis respiratórias foi feita pelo pessoal do estudo que desconheciam a atribuição de tratamento.

11. METODOLOGIA • O RESULTADO PRIMÁRIO do estudo foi a diminuição no tempo de apnéia do total (duração de todas as pausas de apnéia ≥5 seg). Os RESULTADOS SECUNDÁRIOS foram a diminuição na taxa de longas apnéias ( ≥20 segundos) e a incidência de efeitos secundários a curto prazo. • Lactentes randomizados para receber teofilina receberam uma dose de carga oral de 6 mg/kg de teofilina seguida por uma dose de manutenção de 2 mg/kg a cada 8 horas, mais ar ambiente através de tubos nasais a 0,5 L/min. • Lactentes randomizados para receber CO2 receberam uma carga equivalente e volume de manutenção de solução salina normal oral mais CO2 (3% na fonte, cerca de 1% inalado) com ar ambiente através de tubos nasais a 0,5 L / min.

12. METODOLOGIA • O protocolo para o estudo consistiu de um período de controle de 6-24 horas a 0,5 L/min de ar ambiente através de tubos nasais, seguido por 3 dias a contar do tratamento designads, seguido por um período de recuperação de 24-horas em 0,5 L / min de ar ambiente por tubos nasais. • Se a criança não respondesse ao tratamento designado, tal como determinado pelo neonatologista, o estudo terminava e o lactente era colocado em CPAP nasal ou intubada e ventilada, se necessário.

13. METODOLOGIA • Um arquivo externo e a Comissão de Monitoramento de Segurança, consistiam de um neonatologista (não envolvido no estudo), um especialista em ética e um epidemiologista / bioestatístico, que revisaram os dados a cada mês durante o período de estudo. • Esta comissão funcionou de forma independente do estudo e tinham a responsabilidade da análise do protocolo em curso, a coleta dos dados e relatórios de efeitos secundários adversos

14. COLETA DE DADOS • As variáveis respiratórias, incluindo os movimentos respiratórios, o tempo de apnéia e número, saturação de oxigênio (SaO2) e freqüência cardíaca (FC), foram continuamente registrados eletronicamente usando um monitor especial (Hewlett Packard M1205A com J-13 opção, Viridia 26/24 series ; Hewlett Packard, Palo Alto, Califórnia) durante os períodos de controle, tratamento e recuperação. • O CO2 itranscutâneo (TCPCO2) foi medido usando um monitor de modelo TCM3 (Radiometer, Copenhaga, Dinamarca) e registado no dia 2 de tratamento.

15. COLETA DE DADOS • Para obter uma precisão de razões inaladas de CO2, concentração e segurança, o CO2 inspirado foi monitorado utilizando um medidor de CO2 (Labcor, Concord, Ontário, Canadá). • Velocidade de fluxo sanguíneo cerebral foi medida como relatado previamente por Rehan et al (referência 37) durante o controle e no dia 2 de tratamento em ambos groups. • Para a análise de dados, a forma de onda a partir dos vários sinais foi transmitido a um computador pessoal utilizando softwareLabVIEW (National Instruments, Austin, Texas). • O arquivo foi revisado por um programa especial LabView e Cool Edit 2000 (Syntillium Software Corporation, Scottsdale, Arizona) para editar o arquivo de forma de onda para detecção e medição de apnéias e eliminar quaisquer perturbações devidas à manipulação da criança. • O programa gerou um arquivo de dados adequado para utilização por programa Statistica (StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

16. COLETA DE DADOS • Um formulário de coleta de dados, que incluíuram as variáveis medidas e uma lista de verificação para os potenciais efeitos colaterais adversos foram concluídos pela equipe de enfermagem. • Eventos registrados pela enfermeira incluíam longas apnéias (≥ 20 segundos), e episódios de bradicardia (FC < 80 batimentos por minuto e dessaturação (SaO2% <85). • Os efeitos colaterais adversos medidos durante o estudo incluiam episódios de taquipnéia (freqüência respiratória > 70 bpm) e taquicardia (FC >180 bpm) • Estas formas foram sempre verificadas por um dos médicos do estudo, que também foram cegos para o estudo.

17. ANÁLISE ESTATÍSTICA • A amostra estimada foi de 42 recém-nascidos em cada grupo para detectar redução total do tempo de apnéia aproximadamente 15% mais do que a teofilina, com um poder de 80% • Esperava-se que 50% dos RN recebendo teofilina apresentasse pelo menos um efeito adverso e uma redução de 32% na proporção de efeitos adversos com o uso do CO2 (p<=0,05 e poder de 80%) • Análise de variância, Kruskal-Wallis usados para testar diferenças dentro e entre ambos grupos de tratamento • A significância foi considerada com p<=0,05

18. RESULTADOS • Um total de 147 pais de 191 crianças elegíveis foram abordados para a aprovação. • O consentimento foi obtido para 87 crianças que iam submeter a randomização: • 46 para receber teofilina e 41 para receber CO2. • Destas, 8 crianças (5 na teofilina e 3 no grupo de CO2) tornaram-se inelegíveis durante o período, porque necessitaram de O2 ou intubação ( figura 1)

20. RESULTADOS • Para 7 crianças no grupo de CO2 (18%), mas nenhum no grupo teofilina, o tratamento falhou (P <0,01), e os lactentes foram retirados do estudo em 3 horas desde o início do tratamento com CO2. • Seis dessas crianças responderam bem ao CPAP nasal ou aumento da fração inspirada de oxigênio e apenas 1 necessitou de intubação. Essas crianças foram distribuídas igualmente entre os 3 grupos de idade gestacional. • Nas comparações entre o controle e o grupo de CO2, os dados das crianças para quem o tratamento falhou só foram incluídas até o momento que essas crianças saíram do estudo.

21. RESULTADOS • Todas as crianças tiveram uma avaliação de follow-up completo em uma idade corrigida de 18-21 meses. • Todas as crianças sobreviveram mais que 21 meses de idade. As características basais, o estado das crianças na randomização e os resultados mais importantes em casa primeira avaliação e em uma idade corrigida de 18-21 meses, não foram significativamente diferentes entre os 2 grupos (tabela 1)

23. RESULTADOS • Uma diminuição significativa no tempo de apnéia foi o principal ponto observado tanto com o teofilina e CO2 durante os 3 dias de tratamento em comparação com o controle (P <.001). • A alteração percentual no tempo apnéia foi significativamente maior no grupo de teofilina (P <0,05). Como esperado, o efeito no grupo CO2 desapareceu durante a recuperação, mas persistiu no grupo teofilina, devido ao longo tempo de meia-vida da droga após a última dose (figura 2).

24. Resultado Primário: embora ambos tratamentos foram efetivos em reduzir o Tempo de apnéa, a teofilina foi mais efetiva que o CO2.*P<=0,05; P<0,05 comparado Com o CO2

25. RESULTADOS • O número total de longas apnéias ( ≥20 segundos), e o número de episódios de bradicardia (FC < 80 bpm) e dessaturação (SaO2% < 85) diminuiu significativamente com ambos -teofilina e CO2 durante os 3 dias de tratamento, em comparação com o controle (P <.001). • No entanto, os efeitos eram significativamente maiores no grupo de teofilina (P <0,05) (Tabela II).

27. RESULTADOS • Novamente, estes efeitos desapareceram no grupo de CO2 durante a recuperação como esperado. Ambos os tratamentos melhoraram significativamente a oxigenação, tal como medido pela oximetria de pulso, sem diferenças significativas entre os grupos. O efeito sobre a oxigenação desapareceu durante a recuperação no grupo de CO2 como esperado (tabela II). • O número de episódios de taquipnéia, taquicardia, moderada a graves crises de vômitos, tremores significativamente aumentou apenas durante o tratamento com teofilina (P <0,001) (tabela III). • Não foram observadas alterações significativas na velocidade de fluxo sanguíneo cerebral entre o controlo e tratamento em ambos os grupos (21.9 +- 1.2 vs 22.2 +-1.0 cm/s np grupo da teofilina e 23.2 +- 2.1 vs 22.0 +- 1.7 cm/s no grupo do CO2). • O PCO2 trasncutâneo diminuiu significativamente apenas no grupo da teofilina em comparação com o controle (42,4 vs 47,7 +-1,2- 1,1 milímetros de Hg) e em relação ao CO2 (45,8 vs 45,9 +-2,2 1,6 milímetros Hg) (P <.05).

29. DISCUSSÃO • Tal como utilizado no presente estudo, teofilina e foi mais eficaz do que o CO2 na redução do número eseveridade de apnéias. Apesar de que nenhum lactente do grupo teofilinagrupo falhou, 7 crianças do grupo do CO2não completaram o estudo devido a apnéias graves. • Embora ambos os tratamentos foram, em geral, bem tolerado,crianças no grupo teofilina mostraram significativamente mais episódios de taquicardia, taquipnéia, vômitos e agitação. • Os resultados sugerem que a inalação de pequenas concentrações de CO2, embora possa ser mais tolerável do que a teofilina não pode ser considerada uma alternativa para metilxantinas para o tratamento da apnéia da prematuridade.

30. DISCUSSÃO • Embora vários autores relataram uma uma respiração mais regular com menos tempo de apnéia quando o CO2 era inalado, a concentração exata necessária para obter esseefeito só foi examinado no estudo preliminar • Nesse estudo piloto realizado com 10 bebês prematuros, estes autores descobriram que a concentração ideal de CO2 para diminuir apnéia sem causar maior trabalho ou excessivo desconforto respiratório, pareceu ser 0,5% -1% de CO2.

31. DISCUSSÃO • Mais recentemente, a inalação de CO2 de 0,8% por apenas 2 horas verificou-se ser tão eficaz como a teofilina com menos efeitos colaterais quando comparados aleatoriamente em nosso laboratório de pesquisa do sono em 42 prematuros com apneas leve (Al-Saif S, referência 36) • Uma possível limitação do presente modelo de estudo refere-se à concentração de CO2 inalado. • No presente estudo, embora ambos os tratamentos aparentemente reduziram o número e gravidade de apnéias, na maioria dos lactentes, a teofilina foi mais eficaz do que o CO2.

32. DISCUSSÃO • A menor efetividade do tratamento de CO2 em comparação com a teofilina pode estar relacionada com a variabilidade da oferta de CO2 • Em resumo, o presente ensaio clínico confirmou a viabilidade da oferta de baixas concentrações de CO2no ambiente do Berçário para o tratamento da apnéia da prematuridade. • Os autores descobriram ainda que, embora a inalação de baixas concentrações de CO2 parecem ser eficazes na redução do número e severidade de apneias, na maioria dos lactentes, foi menos eficaz do que a teofilina.

33. DISCUSSÃO A menor efetividade do CO2 em comparação com a teofilina no tratamento da apnéia porvavelmente se deveu a variabilidade da entregue de CO2 com base em situações clínicas • Embora não foram encontrados efeitos secundários adversos significativos no grupo de CO2, as crianças do grupo teofilina mostraram significativamente mais episódios de emese, taquicardia e agitação. • Estes achados sugerem que que a inalação de baixa concentração de CO2 não pode ser considerada uma alternativa à teofilina no tratamento da apneia da prematuridade. • Estudos futuros deverão investigar o efeito de diferentes concentrações deCO2 em prematuros com significativas apnéias apesar do tratamento commetilxantinas.

34. ABSTRACT

38. Consultem também: Clicar aqui! • Outra alternativa que será avaliada nos próximos anos é a que está sendo utilizada pelo Dr. Henrique Rigatto, no Canadá: Uso de maior concentração de CO2 no ar que o paciente respira. Em 27 RN de 27-32 semanas de idade gestacional e com peso médio de 1500g, aos 37 dias se distribuía de forma aleatória a receber teofilina X 0,8% de CO2 durante 2 horas: Havia semelhante redução do número de apnéia e duração e semelhante aumento na ventilação minuto; tiveram maior volume corrente e menor freqüência cardíaca. Os RN que receberam CO2 e sem diferença no fluxo sangüíneo cerebral e nem na atitude e comportamento entre os grupos (Este estudo foi apresentado este ano na Sociedade de Investigação Pediátrica dos EUA). Não quero que saiam daqui e comprem tanques de CO2 para tratar a apnéia da prematuridade, mas fiquem alertas a este estudo. IV Congresso Latino Americano de Perinatologia; 30/11/00 a 02/12/00 – RJ

39. A cafeína reduz de maneira significativa a displasia broncopulmonar na idade pós-concepção de 36 semanas (OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76) (36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo). A patência do canal arterial (PCA) foi reduzida de maneira substancial de 40% para 30% (OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82). Interessante o efeito sobre o fechamento cirúrgico do canal arterial, sendo mais eficaz do que a indometacina profilática (13% do grupo placebo versus 5% no grupo da cafeína). Tenho que lembrar que A PCA e o fechamento cirúrgico do PCA não foram resultados especificados. Esta foi uma análise posterior e, portanto temos que tomar cuidado sobre a interpretação destes resultados. 5o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a 30 de setembro de 2006

40. A terapia com cafeína para o tratamento da apnéia da prematuridade melhorou a taxa de sobrevivência sem desabilidade neurocomportamental dos 18 aos 21 meses nos RN de muito baixo peso e provê forte evidência que os beneficio da metilxantina sobrepõem a qualquer isco potencial aos 2 anos nos recém-nascidos muito pré-termos.

41. Artigo integral! • Measurement of the CO2 apneic threshold in newborn infants: possible relevance for periodic breathing and apnea. • Khan A, Qurashi M, Kwiatkowski K, Cates D, Rigatto H. • J Appl Physiol. 2005 Apr;98(4):1171-6. • Free Article

42. Dra. Ana Brostel Equipe Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul