Encefalopatia epatica

Encefalopatia epatica Sindrome complessa del paziente epatopatico severo/cirrotico Forme gravi: - deficit neurofisiologici + - alterazioni psicometriche Forme lievi: - deficit psicometrici isolati o - anomalie lente EEG Patogenesi: alterazione della clearence di neurotossine enteroderivate per - compromissione epatocellulare - shunt porto-sistemici

Encefalopatia epatica Neurotossine: - ammonio - composti indolici del triptofano - oxindolo (effetto sedativo diretto) Ma anche: - infiammazione sistemica (Shawcross, J Hepatol 2004) - infezioni (LPS, altri composti di derivazione batterica)

Scopo dello studio Determinare la correlazione tra alterazioni psicometriche/EEG e valori ematici di ammonio, indolo, oxindolo e alcuni marker infiammatori; Determinare il valore prognostico delle alterazioni psicometriche, EEG e laboratoristiche in relazione a ospedalizzazione encefalopatia-correlata e morte; IN cirrotici senza encefalopatia o con encefalopatia di grado I

Pazienti Citeri d’inclusione Cirrotici noti seguiti regolarmente e con almeno un pregresso episodio di scompenso epatico Età in anni: > 20 e < 80 Criteri di esclusione Incapacità a collaborare (test psicometrici) Abuso alcolico nei precedenti 6 mesi Storia di trauma cranico commotivo Malattie cardiovascolari/cerebrovascolari Comorbidità neuropsichiatriche Uso di sostanze psicoattive Encefalopatia di grado 2 o maggiore (criteri di West Haven) Sintomi o segni di infezione Arruolati 72 pazienti consecutivi ambulatoriali (49 maschi, 23 femmine, età 54 +/- 9 anni) Popolazione sana di controllo: 14 volontari con età media 51 anni (+/- 15 anni) senza storia di abuso etanolico e senza terapie in atto

MetodiAssessment neuropsichiatrico Condotto in un’unica sessione mattutina dopo colazione, intervallato da diversi break tra i test, comprende: • Valutazione clinico-neurologica (criteri esclusione) • Psicometria (Psychometric hepatic encefalopathy score, PHES): • Test di connessione A • Test di connessione B • Line tracing test • Serial dotting test • Wechsler Adult Intelligent Scale (WAIS, solo subset “cifre-simboli”)

MetodiStudio neurofisiologico e bioumorale Elettroencefalogramma per 10 minuti, 21 elettrodi Occhi chiusi, in condizione di vigilanza rilassata Variabili di laboratorio: - ammonio (prelievo in ghiaccio, dosaggio in urgenza) - su sangue EDTA: emocromo (Hb) - su siero fresco: glicemia, sodiemia - siero stoccato a -20°C per: - CRP - IL-6 - TNF-alfa - indolo e oxindolo

MetodiFollow-up successivo Pz seguiti prospetticamente per 22 mesi in media (11-36, mesi) con segnalazione e registrazione di: - morte - trapianto di fegato - ricoveri ospedalieri dovuti a encefalopatia epatica (EE) Esclusione di ricoveri dovuti a cause diverse da EE o che hanno sviluppato EE in seguito fattori precipitanti acuti (emorragia GI, sepsi)

Caratteristiche arruolati Eziologia dei pz cirrotici in esame: - virale (epatite B, C o B+D): 38 (53%) - alcolica: 22 (30%) - CBP: 10 (14%) - criptogena: 2 (3%) Stadio dei pz: - Child-Pugh A: 14 (19%) - Child-Pugh B: 38 (53%) - Child-Pugh C: 20 (28%) MELD medio 12 +/- 7

Risultati secchi

Risultati secchi CRP e TNF-alfa si sono dimostrati predittori indipendenti di deficit al PHES che tuttavia perdevano la significatività statistica aggiustando il calcolo per il grado di compromissione epatica (Child-Pugh e MELD) Indolo e ammonio sono risultati fattori indipendenti predittivi di anomalie EEGrafiche L’indolo rimaneva fattore predittivo indipendente anche aggiustando il calcolo per Child-Pugh e MELD.

Risultati nel follow up Pazienti persi nel follow up: 7 Deceduti: 20 Trapiantati: 14 Ricoverati per EE: 15 (23%) Nessuna differenza nella sopravvivenza o nel rischio di sviluppare EE in relazione all’eziologia della cirrosi

Risultati nel follow up Sia il basso score al PHES che le anomalie EEGrafiche sono risultati predittori indipendenti di exitus e di ospedalizzazione EE correlata Questo era vero anche aggiustando i dati per Child-Pugh e MELD score I valori di Hb, ammonio e IL-6 sono risultati predittori indipendenti di ospedalizzazione EE correlata Nessun marker di laboratorio è risultato predittore di exitus

Discussione dei risultati PHES e anomalie EEG sembrano avere basi biochimiche diverse: - PHES -> marker infiammatori - EEG -> ammonio e indolo Sia PHES che EEG correlano indipendentemente per: - ospedalizzazioni da EE - exitus

Interpretazione PHES -> marker infiammatori: - l’attivazione della cascata infiammatoria (IL-6) così come l’ endotossinemia sono fattori capaci di interferire con le funzioni cognitive; - l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico e le citochine pro-infiammatorie sono correlate a deficit di concentrazione, irrequietezza, alterazioni della memoria, ecc.. - la mancata correlazione EEGrafica può indicare che l’effetto neurotossico dello stato proinfiammatorio sia prevalente a livello subcorticale vs corticale

Interpretazione EEG -> ammonio e indolo: - interferiscono con l’elettrogenesi corticale - l’ammonio riduce il rapporto glutammato/glutammina provocando aumento del rapporto inibizione/eccitazione corticale - l’indolo viene convertito in oxindolo a livello tessutale anche cerebrale (l’indolo sierico rappresenta meglio la concentrazione di oxindolo tessutale)

Conclusioni Le alterazioni psicometriche e neurofisiologiche nel cirrotico hanno substrato biochimico differente e sono fattori prognostici indipendenti di outcome (rischio ospedalizzazione per EE ed exitus) I deficit cognitivi correlano con lo stato infiammatorio I deficit neurofisiologici correlano con i neurometaboliti tossici Pz con cirrosi alcolica mostrano deficit maggiori al PHES (effetto neurotossico diretto dell’etanolo) e peggior stato proinfiammatorio

Encefalopatia epatica