Patologia epatica da farmaci

1. Danno epatico da farmaci e alcolSteatosi epaticaCirrosi biliare primitivaColangite sclerosante primitiva

2. Patologia epatica da farmaci Ampio spettro di sindromi clinico-patologiche in cui il danno epatico è causato dall’assunzione di farmaci • Il fegato è coinvolto nel 3-10% delle reazioni avverse da farmaci • Si stima che il 20-30% di insufficienza epatica acuta sia correlata ai farmaci

3. Ruolo chiave del fegato nei meccanismi di biotrasformazione ed eliminazione dei farmaci, in particolari di quelli assunti per via orale • Fase 1 (biotrasformazione in metaboliti solubili attraverso reazioni di ossidazione, idrolisi) si svolge nel reticolo endoplasmico e può condurre alla formazione di metaboliti tossici • Fase 2 (coniugazione con ac. glicuronico, glutatione, acido acetico ecc.) ha un significato prevalentemente protettivo ed il danno epatico si manifesta in caso di un difetto della reazione • Molti farmaci subiscono trasformazioni prevalentemente di un solo tipo

4. Meccanismi patogenetici • Reazione tossica diretta - legata alla tossicità intrinseca del farmaco e dipende da una sovrapproduzione di metaboliti reattivi che alterano importanti funzioni epatocellulari - è dose dipendente, compare a breve distanza di tempo e la riesposizione a dosi terapeutiche non provoca danno • Reazione idiosincrasica - legata alla formazione di neo-antigeni epatocitari per opera di metaboliti reattivi che si legano alle proteine epatocitarie - è dose indipendente, compare dopo un periodo oscillante da 1 settimana ad 1 mese dall’assunzione del farmaco e si può associare a reazioni di ipersensibilità (febbre, brivido, artralgie, eritema cutaneo ecc) - la riesposizione determina la ricomparsa in tempi più brevi della prima volta

5. Quadri clinici • Epatite acuta • Epatite colestatica • Colestasi • Epatite cronica (nitrofurantoina, ossifenacetina, isoniazide ecc) • Fibrosi epatica cirrosi • Steatosi steatoepatite

6. Criteri per la diagnosi • Sospetto di epatotossicità - farmaco già noto per il rischio epatotossico - sequenza temporale • Esclusione di altre cause • Miglioramento dopo la sospensione • Recidiva dopo la somministrazione accidentale Difficoltà diagnostica quando coesistono altre cause !

7. Attenzione alla medicina alternativa!!!

8. Patologia epatica da alcol • Danno acuto o cronico del fegato indotto da uso incongruo di bevande alcoliche • Responsabilità dell’etanolo (da solo o in associazione con altri fattori) in circa il 50% delle cirrosi • Rilevante problema sociale • Obiettivo: ridurre il consumo alcolico al giorno a 40 gr per l’uomo e 20 gr per la donna

10. Metabolismo dell’etanolo • Assorbimento per diffusione a livello dello stomaco, duodeno, digiuno superiore • 20% del metabolismo nello stomaco, 80% nel fegato (epatociti della regione centro-lobulare) • Il metabolismo dell’alcol nell’epatocita porta a: - produzione di acetaldeide (Etanolo acetaldeide ac.acetico CO2+H2O) - produzione di radicali liberi • Ruolo importante dei mitocondri dove si può verificare - danno delle membrane - rilascio di fattori mitocondriali • Ruolo importante dell’epatocita che contiene numerosi sistemi enzimatici per contrastare la produzione di specie radicaliche • Quando le capacità di detossificazione si riducono si verifica uno stress ossidativo con conseguente danno delle membrane cellulari • L’alterata funzione mitocondriale porta ad una ridotta ossidazione degli acidi grassi da cui accumulo di trigliceridi nell’epatocita (steatosi)

11. Cofattori implicati nel danno epatico Fattori legati all’ospite • Durata ed entità del consumo • Predisposizione genetica • Sesso ed età • Dieta Fattori esogeni • Virus epatitici • Xenobiotici

12. Quadri clinico-patologici • Epatite acuta • Steatosi epatica • Epatite cronica • Cirrosi

13. Patologia extra-epatica da alcol • Cardiovascolare(cardiomiopatia dilatativa, ipertensione arteriosa) • Endocrino-metabolico(ipogonadismo, iperestrogenismo, turbe del metabolismo glucidico) • Neuromuscolare(polineuropatia, demenza) • Pancreas(pancreatiti acute e croniche) • Emopoietico(deficit di folati, leucocitosi, disfunzione piastrinica, alterazione dei macrofagi e linfociti)

14. Steatosi non-alcolica:spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla presenza di grasso negli epatociti

15. Steatosi non-alcolica Primitiva Secondaria • Diabete mellito (tipo II) • Obesità • Iperlipidemia • Ipertensione arteriosa Varie Farmaci NUTRIZIONALE • Estrogeni sintetici • Amiodarone • Nifedipina • Corticosteroidi • Aspirina • Calcio antagonisti • Tamoxifene • Methotrexate • Acido valproico • Abeta/ipobeta • lipoproteinemia • Fegato grasso della • gravidanza • Tossine ambientali • Colite ulcerosa, • M. di Crohn • HIV • Malnutrizione • Inattività fisica • Nutrizione parenterale totale • Rapido calo ponderale • Chirurgia per l’obesità

16. Trigliceridi HDL Colesterolo Obesità centrale Sindrome metabolica Pressione arteriosa Glicemia basale Insieme di fattori di rischio di origine metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia cardiovascolare aterosclerotica Patogenesi: Insulinoresistenza

17. Insulino resistenzaCondizione in cui quantità fisiologiche di insulinaproducono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia • Grasso addominale resistente all’azione antilipolitica dell’insulina • Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità all’azione insulinica • Ridotta clearance epatica dell’insulina

18. Equilibrio dei grassi Input Output Grassi = Grassi Captazione Sintesi Degradazione Eliminazione Accumulo dei grassi Grassi > Grassi

19. Steatoepatite non-alcolica NASH • Tipo 1: Steatosi • Tipo 2: Steatosi + infiammazione • Tipo 3: Steatosi + degenerazione palloniforme • Tipo 4: Steatosi + fibrosi e/o corpi di Mallory Tipi 3 e 4 sono considerati NASH Steatosi Inflammation Infiammazione Steatoepatite non-alcolica (NASH) NASH = steatoepatite non-alcolica

20. Fattori di rischio per la progressione della NASH verso la cirrosi • Età > 50 aa • Body mass index > 28 Kg/m2 • Attività necroinfiammatoria • ALT > 2x normale • AST/ALT > 1 • Ipertrigliceridemia > 150 mg/dL • Insulino resistenza • Diabete mellito • Ipertensione

21. Colestasi intraepatica • Da cause parenchimali - epatiti virali - epatite alcolica - epatite da farmaci - epatiti autoimmuni - colestasi della gravidanza • Su base genetica • Sindromi da vanificazione dei dotti biliari non genetiche - Cirrosi biliare primitiva (CBP) - Colangite sclerosante primitiva (CSP) - Colangite autoimmune (CBP AMA-negativa) - Sindromi da overlap CBP o CSP/epatite autoimmune - Duttopenia idiopatica dell’adulto • Infettive - da colangite batterica - da sepsi generalizzata - da infezioni del fegato e delle vie biliari (virus, miceti, parassiti) • Da calcolosi intraepatica • Neoplastiche - da sindrome paraneoplastica - da infiltrazione epatica - da compressione dell’albero biliare • Post-trapianto di fegato

22. Cirrosi biliare primitiva Distruzione dei dotti biliari intraepatici con progressiva fibrosi e cirrosi Colangite sclerosante primitiva Progressiva fibrosi e scomparsa dei dotti biliari intra e/o extraepatici

23. Cirrosi biliare primitiva Caratteristiche cliniche PREVALE NELLE DONNE • Malattia asintomatica • Malattia sintomatica • Malattia scompensata Tests di laboratorio ALP, GGT, Col, IgM Autoanticorpi AMA (Ab anti-mitocondrio) Istologia

24. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Anticorpi anti-mitocondrio Tubuli del rene di ratto; IFL più intensa a livello delle anse di Henle rispetto ai tubuli prossimali e distali Cellule parietali dello stomaco di ratto Epatociti del fegato di ratto

25. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA (caratteristiche istologiche) • Stadio 1: Danno ai duttuli biliari • Stadio 2: Proliferazione duttulare • Stadio 3: Fibrosi con setti porto-portali • Stadio 4: Cirrosi micronodulare

26. Colangite sclerosante primitiva • Associata nel 50-70% dei casi a malattia infiammatoria cronica intestinale • Prevalente nei maschi (2:1), giovani • Fattori infettivi, genetici, immunologici • Associazione con anticorpi p-ANCA (26-85%) • Decorso variabile • Incremento enzimi di colestasi • Episodi colangitici (dolore, febbre, ittero)

27. COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Istologia ERCP/Colangio RMN Anticorpi p-ANCA