ACCIDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX chez la femme -2006-

1. ACCIDENTS VASCULAIRES CEREBRAUXchez la femme -2006- Marie Germaine Bousser Hôpital Lariboisière, AP-HP, Paris

2. Devenir des AVC Guérison Décès Indépendance Dépendance Dépression Dépression Séquelles physiques ou intellectuelles Fréquence et gravité des accidents vasculaires cérébraux • - 120 000 cas/an en France • - 3ème cause de décès • - 1ère cause de handicap acquis • - 2ème cause de démence • - Fréquence des dépressions post-AVC • Coût socio-économique considérable • - Augmentation d’incidence et de prévalence Plus de femmes que d’hommes • sont victimes d’AVC

3. Rochester (USA) 1983 Auckland (NZ) 1981 Oxford (UK) 1983 Soderham (Swe) 1984 L’incidence augmente exponentiellement avec l’âge Age moyen : 75 ans 400 300 200 100 0 Incidence pour 10 000 population Ages 55 - 64 65 -74 75 - 84 >85 Bonita Lancet 1992, 339 : 342

4. AVC chez la femme Avant 50 ans Très rare Causes variées Rôle des CO? Hyperstimulation ovarienne? Grossesse? Après 50 ans Fréquent : AVC 1/5 Décès par AVC 1/10 Athérosclérose, Embolies cardiaques… Rôle de l’ HTSM ?

5. Hormones féminines et AVC • Conditions spécifiquement féminines - Contraceptifs oraux - Hyperstimulation ovarienne - Grossesse - Hormonothérapie substitutive de la ménopause ++ • Causes et facteurs de risque à prépondérance féminine - migraine • Efficacité différente des traitements selon le sexe - Aspirine - Chirurgie

6. Contraceptifs oraux et AVC(Gillum meta-analyse JAMA,2000) (RATIO,Stroke,2002) (Melbourne,Stroke,2003) Difficultés méthodologiques -Etudes d’observation:Cohortes et surtout cas témoins : biais de sélection? - Différents estrogènes et progestatifs, différentes doses - Définition variable de l’utilisation: jamais,actuelle,passée - Facteurs de risque vasculaire associés: nombreux, évolutifs et prise en compte variable, (age, tabac,hypertension,migraine…) - Diagnostic d’AVC (infarctus-hémorragies) variable (clinique / scanner) Résultats contradictoires: augmentation du risque d’AVC? -Fortes doses d’estrogènes (>50): augmentation tous AVC (OR:4-5) - Faibles doses (<50): augmentation des infarctus cérébraux (OR:2) -Risque absolu avec <50: faible: 4 pour 100 000 femme/an - Pas de données sur progestatifs seuls - Risque accru par la présence d’autres facteurs de risque - Augmentation significative du risque de TVC, surtout si thrombophilie

7. Hyperstimulation ovarienne et AVC • Complication rare de l’induction hormonale de l’ovulation • Signes précoces : nausées, vomissements,diarrhée, ascite, épanchement pleural, augmentation de taille de l’ovaire • Cas sévères: hémoconcentration, hypovolémie, oligurie, hyper coagulabilité • Environ 25 cas d’AVC : infarctus cérébraux thromboses veineuses cérébrales

8. Grossesse et AVC • Risque d’AVC significativement augmenté pendant les 6 semaines du post partum:Infarctus RR:5 Hémorragies RR:18 • Pas d’augmentation significative pendant la grossesse • Causes: -spécifiques rares : Eclampsie (O.5-2% des grossesses),choriocarcinome, embolies de liquide amniotique, cardiomyopathie, angiopathie cérébrale post partum - non spécifiques: toutes causes d’AVC du sujet jeune

9. Angiopathie du post partum • Plus fréquente dans la première semaine • Céphalée constante, parfois isolée • - généralement brutale, sévère, ± pulsatile • - parfois en “coup de tonnerre”, unique ou répétée • Autres signes (en quelques heures ou jours) • - nausées, vomissements, phonophotophobie… • - rougeur du visage, sueurs profuses, HTA • - crises d’épilepsie, • - infarctus et hémorragies cérébrales rares • LCS le plus souvent normal • - parfois pléiocytose, hyperproteinorachie, HSA Evolution favorable en 2 semaines à 4 mois • - rares cas avec séquelles, voire mortels • Traitement - antalgiques, nimodipine • - au cas par cas : antiépileptiques,hypotenseurs

10. HTSM et risque d’AVC non mortel : étudesd’observation PFEFFER (1978) (cc) 1,13 ROSENBERG (1980) (cc) 1,18 WILSON (1985) (co) - Framingham 2,27 BUSCH (1987) (co) Walnut Creek 0,40 BOYSEN (1988) (cc) - Copenhagen 1 THOMSON (1989) (cc) 1,20 STAMPFER (1991) (co) - NHS 0,97 FINUCANE (1993) (co) - NAHNES 0,69 FALKEBORN (1993) ( co) - Uppsala 0,85 GRODSTEIN (1996) (co) - NHS 1,03 PEDERSEN (1997) (cc) - Denmark 1,16 1

11. HERS : Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (JAMA 1998) • Etude randomisée, double aveugle, EP vs placebo • 2763 femmes ménopausées avec antécédent coronarien • Suivi 4,1 ans • Résultats : LDL, HDL-CT (p.<.001) • aucune différence pour IDM et AVC • augmentation des IDM la 1ère année • “pas d’indication HTSM dans la prévention • secondaire des accidents coronariens“ • HERS II(JAMA 2002) : 6,8 ans de suivi : • pas de différence pour IDM et AVC

12. Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST)(NEJM 2001 : 345 : 1243) • Etude randomisée, double aveugle, 21 centre US • Estrogènes (1mg/j 17 b estradiol) vs placebo • 664 femmes post ménopausées > 44 ans (m=71) • avecaccident ischémique cérébral < 90 Jours • Suivi moyen de 2,8 ans: • - pas de différence significative sur • mort , AVC (E: 99 ; P: 93) et IDM (E:14; P:12) • - augmentation des AVC mortels (RR 2,9) • -augmentation significative des AVC pendant les • 6 premiers mois RR : 2,3 (1,1 - 5,0) • “This therapy should not be prescribed for secondary stroke prevention“

13. Women’s Health Initiative (WHI)(JAMA 2002; 288 : 321-33) • Première étude randomisée, double aveugle, HTSM vs placebo en prévention primaire. • Protocole 1991-92, inclusion 93-98, suivi prévu: 8,5 ans • Estrogènes conjugués équins (0,625mg/j) + acétate de medroxyprogesterone 2,5 mg/j • 16 608 femmes ménopausées 50-79 ans (m : 63,3) avec utérus intact • Critères de jugement - principal : efficacité : événements coronariens (IDM+décès) tolérance : cancer du sein - index global : critères principaux + AVC, EP, cancer endomètre, cancer colorectal, fracture de hanche, décès • Interruption prématurée le 31 Mai 2002 après suivi moyen de 5,2 ans car - risque de cancer du sein significativement augmenté - index global risque > bénéfice

14. WHI: résultats sur événements vasculaires Hazard ratio (IC) 1.29 (1.02 – 1.63) 1.41 (1.07 – 1.85) 2.11 (1.58 – 2.82) 1.22 (1.09– 1.36) Evénements Evénements Coronariens (286) AVC (212) Maladie veineuse Thromboembolique (218) Tous événements Vasculaires (1240) HTSM 0.37%/an 0.29%/an 0.34%/an 1.57%/an placebo 0.30%/an 0.21%/an 0.16%/an 1.32%/an

15. WHI : risque d’AVC • Incidence (mais pas mortalité) significativement augmentée par HTSM estro-progestatif - risque relatif : 41% - risque absolu : 8/10 000 patients/années • De façon homogène - de la 1ère (HR :1.53) - à 5ème année (HR : 1.32) • Pour les accidents ischémiques et hémorragiques (HR : 1.4) • Dans toutes les tranches d’âge : 50-59 ans (HR : 1.5) 70-79 ans (HR : 1.46) • De façon indépendante des : - facteurs de risque : HTA (36%),diabète (4%), tabac (50%).. - traitements : aspirine (20%), statines (7%)…

16. WHI-E in post menopausal women with hysterectomy(JAMA, 2004,291:1701-12) • 10739 femmes (50-79 ans) ménopausées avec hystérectomie • Estrogènes conjugués équins (0.625mg) vs placebo • Etude arrêtée par NIH en février 2004, suivi moyen:6.8 ans • 39%AVC: HR:1.39 (1.10-1.77) : +12 AVC/10 000/an • Non significatif pour IDM, cancers du sein et colo rectal, embolie pulmonaire, décès • Diminution significative des fractures de hanche (0.61)

17. HTSM et AVC : méta-analyse Stroke HERS WEST WHI Total 1.23 (0.89 - 1.70) 1.10 (0.80 - 1.60) 1.41 (1.07 - 1.85) 1.27 (1.06 - 1.51) 82 / 67 63 / 56 127/ 85 272 / 208 • Prévention primaire : WHI : incidence augmentée par estro-progestatifs et estrogènes seuls • Prévention secondaire : risque augmenté mais de façon non signif. statist. par EP (HERS) et E seuls (WEST) • Arrêt de l’étude anglaise WISDOM (oct 2002)

18. HTSM : Méta-analyse des études de cohortes et cas -témoins selon le statut socio-économique Pfeffer et al 1978 Hernandez Avila et al 1990 Mann et al 1994 Heckbert et al 1997 Grodstein et al 2000 Varas-Lorenzo et al 2000 Combiné PAS d’ ajustement Rosenberg et al 1993 Sidney et al 1997 Sourander et al 1998 Combiné Ajustement 0.2 0.5 1 2 5 Relative risk or odds ratio

19. HTSM et AVC : en pratique • HTSM ne peut plus être conseillé en prévention vasculaire • Si AVC artériel sous HTSM - Données insuffisantes - information de la patiente sur bénéfices/risques - arrêt fortement conseillé - reprise éventuelle au cas par cas selon les symptômes et les pathologies associées, • Si TVC: contrindication formelle

20. HTSM et AVC : en résumé • Augmentation du risque: - homogène sur 5 ans (# IDM) - statist. significatif sur l’incidence mais pas sur la mortalité - risque absolu faible : 8/10000/an(EP), 12/10000(E)>hystérectomie • Pas d’indication en prévention vasculaire primaire ou secondaire, mais pas de contre-indication absolue : au cas par cas selon les autres bénéfices/risques • Poursuite des essais (mais difficile!) - autres formulations, doses, voies d’administration… • Identification des femmes à risque vasculaire - facteurs de risque vasculaire (HTA, tabac…) - biomarqueurs ou facteurs génétiques ? Une grande leçon de modestie et de méthodologie!

21. Causes et facteurs de risque d’AVC à prépondérence féminine • Causes - Artérite de Takayasu - Dysplasie fibromusculaire - SICRET (SUSAC) - Sd anticorps antiphospholipides - Lupus systemique - Sd de Sneddon • Facteurs de risque : - migraine

22. Patients N (age) 212 (15-80) 692 (15-44) 72 (15-44) 308 (15-44) 291 (15-44) Auteurs (année) Tzourio (1993) Lidegaard ( 1995) Tzourio (1995) Carolei (1996) Donaghy (1998) AVC Ischém. Ischém. Ischém. Tous + AIT Tous Accident Ischémique OR (CI) 4.3 (1.2 - 16.3) 2.8 (p<.001) 3.5 (1.8 - 6.4) 3.7 (1.5 -9) 3.5 (1.3 - 9.6) Migraine et accidents ischémiques cérébraux chez la femme jeune: études cas-témoins utilisant les critères IHS

23. Tzourio (1995) Carolei (1996) Chang (1999) M avec aura 6.2 (2.1-18) 5.2 (1.4-20) 3.81 (1.26-11.5) M sans aura 3 (1.5-5.8) 1.5 (0.9-2.5) 2.97 (0.66-13.5) Risque d’infarctus cérébral chez la femme jeune selon le type de migraine (OR)

24. Tzourio (1995) Chang (1999) Pas deCO 3.7 (1.5-9.1) 2.27 (0.67-7.47) CO 13.9 (5.5-35.1) 16.9 (2.7-106) Contraceptifs oraux et infarctus cérébraux chez les jeunes migraineuses (OR) Migraine seule:RR:3, CO seuls: RR:2 CO + migraine + tabac : RR 34.4 dans l’étude WHO RR:35 dans MIGIC II

25. Risque accru d’accident ischémique chez la jeune migraineuse : en pratique • RR : 3 , mais faible risque absolu : 18/100 000/an • Risque accru par tabac, CO, autres FDRV, et dans MA (6-8) • En pratique (IHS task force, Cephalalgia 2000): • - Pas de tabac, surtout si estro-progestatifs • - Pas de contreindication aux estro-progestatifs en l’absence de MA ou d’autre facteur de risque • - Utilisation de CO à faible teneur en estrogène • - Progestatif pur si MA et/ou autre FDRV • - Pas de traitement antithrombotique systématique • - Arrêt des CO si céphalée crescendo ou permanente

26. Une efficacité différente des traitements selon le sexe ? • Aspirine • Chirurgie carotide

27. Etude prospective, randomisée, double aveugle • aspirine 100mg un jour sur deuxvs placebo. • 39 876 femmes en bonne santé ≥ 45 ans, suivies 10 ans • 9%(NS p = 0.13) de IDM + AVC + décès vasculaire • Pas de diminution des IDM (≠ homme) • AVC: 19% (p=0.04), AIC 24% (p=0.09), HC 24% (p=0.31) • 40% hémorragies digestives (transfusion) (p=0.02) Ischemic stroke Hemorrhagic stroke STROKE Aspirine en prévention primaire chez la femme (WHS - Ridker et al NEJM 2005)

28. Aspirine en prévention cardiovasculaire primaire (Méta-analyse de 6 études, Ridker et al NEJM 2005) Trial Relative Risk of Myocardial Infarction among Men Trial Relative Risk of Stroke among Men BDT, 1988 BDT, 1988 PHS, 1989 PHS, 1989 TPT, 1998 TPT, 1998 HOT, 1998 HOT, 1998 PPP, 2001 PPP, 2001 RR = 1.13 (0.96-1.33) P = 0.15 RR = 0.68 (0.54-0.86) P = 0.001 Combined Combined 0.2 0.2 0.5 0.5 1.0 1.0 2.0 2.0 5.0 5.0 Placebo Better Placebo Better Aspirin Better Aspirin Better Trial Relative Risk of Myocardial Infarction among Women Trial Relative Risk of Stroke among Women HOT, 1998 HOT, 1998 PPP, 2001 PPP, 2001 WHS, 2005 WHS, 2005 RR = 0.81 (0.69-0.96) P = 0.01 RR = 0.99 (0.83-1.19) P = 0.95 Combined Combined 0.2 0.2 0.5 0.5 1.0 1.0 2.0 2.0 5.0 5.0 Placebo Better Placebo Better Aspirin Better Aspirin Better

29. Evénements/Patients Sous chirurgie Médical Odds ratio 95%CI groupes Hommes ACST ACAS Total Femmes ACST ACAS Total 51/1021 18/544 69/1565 31/539 15/281 46/820 97/1023 38/547 135/2570 34/537 14/287 48/824 0.500.460.49 0.901.100.96 0.35-0.720.26-0.810.36-0.66 0.55-1.49 0.52-1.82 0.63-1.45 1 0 (Rothwell, Lancet2004) 0.5 1.5 Odds ratio (95% CI) Méta-analyse et indications de la chirurgie dans les sténoses carotides asymptomatiques

30. L’ épidémie de demain CO + tabac+ migraine: risque d’infarctus cérébral x 35 Grossesse: risque d’ AVC augmenté en post partum HTSM : facteur de risque mais pas CI absolue Chirurgie sténoses carotides asymptomatiques: efficacité préventive non prouvée chez la femme Aspirine, bonne pour le cœur de l’homme et le cerveau de la femme? AVC chez la femme