Predikcija ishoda IVF postupaka u žena s niskim serumskim vrijednostima AMH

1. Predikcija ishoda IVF postupaka u žena s niskim serumskim vrijednostima AMH Miro Šimun Alebić Odjel za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KB Merkur

2. Trudnoća i broj dobivenih jajnih stanica • broj dobivenih jajnih stanica je u pozitivnoj korelaciji s vjerojatnošću trudnoće nakon IVF postupka(Ulug et al., 2003; Baka et al., 2006; Timeva et al., 2006) • pacijentice koje slabo odgovore na stimulaciju ovulacije (POR) imaju slabije izglede da će ostvariti trudnoću (Biljan et al., 2000; de Sutter and Dhont, 2003; Galey-Fontaine et al., 2005; Baka et al., 2006; Timeva et al.,2006; van der Gaast et al., 2006; Saldeen et al., 2007; Hendriks et al., 2008; Zhen et al., 2008)

3. Predikcija slabog odgovora • prediktori slabog odgovora • dob • AMH • AFC • FSH • inhibin B

4. AMH • AMH • biljeg ovarijske rezerve • u predviđanju broja dobivenih jajnih stanica u IVF ciklusu dobar kao i broj antralnih folikula (AFC) (Broer et al., 2008, La Marca et al., 2010) • u predviđanju slabog odgovora na egzogeni FSH, osjetljivost 44–97% and specifičnost 41–100%, (La Marca et al., 2010)

5. AMH • Anti-Müllerovhormon(AMH) • dimerni glikoprotein, član porodice beta transformirajućih čimbenika rasta(Jost, 1946; Cateet al., 1986) • sinteza: granuloza stanice preantralnih i malih antralnih folikula(Weenen et al., 2004) • uloga u folikulogenezi –inhibicija ranih stadija razvoja folikula(Themmen, 2005; Visser andThemmen, 2005).

6. Izgledi za trudnoću • dobar prediktor broja oocita i slabog odgovora, • nije pogodan kao jedinstveni parametar za procjenu individualnih izgleda za trudnoću (Broer et al., 2009; Weghofer et al.,2011; Ferraretti et al., 2011) • među pacijenticama s niskim vrijednostima AMH, iako se kod njih može očekivati slab odgovor i dalje ima onih s racionalnim izgledima za trudnoću

7. Čimbenici povezivani sa slabijim izgledima za trudnoću u pacijentica sa slabim odgovorom na egzogeni FSH dob (Hanoch et al., 1998; de Sutter and Dhont, 2003; Ulug et al.,2003; aley-Fontaine et al., 2005; Zhen et al., 2008) BMI:>30 kg/m2 negatively influence the pregnancy chances (Orvieto et al., 2009) FSH: >12 IU/L significantly lowers the pregnancy rates (Galey-Fontaine et al., 2005)

8. Vjerojatnost trudnoće u pacijentica sa niskim AMH multivarijantni model ROC-AUCAMH-dob 0.66 (95% CI 0.61–0.72) ROC-AUCAMH0.57 (95% CI 0.52–0.61,P<0.05) ROC-AUCdob 0.54 (95% CI 0.52–0.59,P<0.05) u istoj AMH kategoriji, dob je u negativnoj korelaciji s vjerojatnošću trudnoće(La Marca et al., 2011)

9. Početno pitanje ista dob jednak AMH MOŽEMO LI PREDVIDJETI ISHOD IVF POSTUPKA U ISTOJ DOBNOJ I AMH KATEGORIJI?

10. Istraživanje • Svrha: • preciznije informiranje pacijenata o individualnim izgledima za uspjeh IVF postupka • Kolika je NAŠA šansa? • Ima li smisla?

11. Istraživanje • Cilj: • među parametrima koji su dostupni prije prvog stimuliranog ciklusa istražiti postoji li parametar koji može, uz dob, unaprijediti točnost predviđanja ishoda IVF postupka u pacijentica s niskim AMH-om

12. Što je slab odgovor? • +LR =2.82; 95%CI 2.0 - 4.0 <3 jajne stanice slab odgovor • N=1088 • identifikacija graničnog broja dobivenih oocita(NOR) za razlikovanje pozitivnog i negativnog ishoda (kliničke trudnoće) - AUC 0,61; 95% CI 0,58-0,64;P<0,001

13. Koja vrijednost AMH predviđa slab odgovor? <6.5 pmol/L +LR 3.18; 95%CI 2.6 - 3.9 AMH prag za slab odgovor (<3 JS): AUC= 0,71; 95% CI 0,68-0,74; P<0,001;

14. IstraživanjeM&M Inclusion criteria: serum AMH concentration <6.5 pmol/L null gravidity normal uterus and uterine cavity no history of pelvicdisease or surgery no history of the use of medicationsthat could interfere with basal hormone status, spermcount of, at least, 1 × 106 /mL first IVF/ICSI cycle, AMH and other laboratory tests values obtained withinthree months preceding controlled ovarian stimulation, a fixed doseof 300 I.U. hMG from the day 3; GnRH antagonist protocol N=129

15. Istraživanje-M&M • glavni ishod: • AUC-ROC analiza modela koji kombinira dob i potencijalni prediktor za kliničku trudnoću • dizajn studije: • retrospektivna studija

16. Istraživanje - rezultati ?

17. DHEAS DHEAS je sulfatirani metabolit DHEA sintetizira se uglavnom u NBŽ konverziju DHEAS u DHEA omogućava sulfataza koja je dokazana u granuloza stanicama folikula jajnika(Bonser et al., 2000) intraovarijski prekursor hormon za aktivne androgene i estrogene (Casson et al., 2000)

18. DHEAS • pokazano je da DHEA suplementi mogu imati: • povoljne učinke na stanja povezana sa starenjem(van Muhlen et al., 2007) • na broj dobivenih jajnih stanica i na stope trudnoća u pacijentica sa smanjenom ovarijskom rezervom (Gleicher and Barad, 2011).

19. DHEAS Serumske razine opadaju s rastućom dobi Labrie et al., 1997

20. Trebamo li DHEAS ako imamo DOB? • DHEAS “nosi” više informacije o izgledima za trudnoću • MRA dob-DHEAS modela zadržan je samo DHEAS (DHEAS 1,59; 95%CI 1.58-2.2)

21. DHEAS vs dobIma li smisla DHEAS koristiti kao jedini prediktor, umjesto dobi? snaga DHEAS-a u predikciji trudnoće nije se pokazala značajno većom u usporedbi s dobi • DHEAS nema smisla koristiti kao jedini prediktor, dob je jednako dobra • AUC-ROCDHEAS0.726 (95%CI 0.641–0.801) • AUC-ROCage0.662 (95%CI 0.573–0.743) 𝑃 = 0.522

22. DHEAS+DOB • no naš je cilj bio definirati parametar koji će moći, uz dob, poboljšati predviđanje pozitivnog ishoda postupka • identificirana su dva praga: • dob -37.5 g(OR=6.7; 95% CI 1.5–31.2) • DHEAS - 5.7 𝜇mol/L (OR 7.9;95% CI 2.5–25.4)

23. DHEAS+DOB vs DOB Ima li smisla, uz dob, koristiti i DHEAS u predkciji? AUC-ROCage-DHEAS 0.796 (95%CI 0.716–0.862) AUC-ROCage0.662 (95%CI 0.573–0.743) 𝑃 = 0.013 DHEAS+DOB > DOB !!!

24. Istraživanje - rezultati

25. P<0.05 NS Istraživanje - rezultati

26. Zaključak informacija o serumskoj koncentraciji DHEAS-a prije prvog IVF ciklusa može povećati točnost predviđanja pozitivnog ishoda IVF postupka u pacijentica mlađih od 37.5 godina moguće objašnjenje utvrđene povezanosti između DHEAS-a i izgleda za trudnoću možda leži u povezanosti DHEAS-a i kvalitete jajnih stanica

29. DHEAS vs OO# u predikciji poroda Figure 1  The area under the receiver operating characteristic curves of DHEAS and NOR were 0.68 (95% CI 0.57 to 0.78) and 0.67 (95% CI 0.56 to 0.77), respectively (P=0.947). DHEAS level of 5.4 µmol/L offered the optimal performance in predicting live birth with sensitivity and specificity of 77.8% and 69.4%, respectively (70% of patients were correctly classified).

30. Ishodi postupaka po ET TABLE 4 The comparison of IVF treatment outcomes, restricted to women reaching embryo transfer, between the groups differing in DHEAS level: L-DHEAS group (DHEAS < 5.4 µmol/L) and H-DHEAS group (DHEAS ≥ 5.4 µmol/L). Values are median (interquartile range) and n (%) restricted to cycles with embryo transfer. The Mann-Whitney test and chi-square test were used to calculate P values where appropriate.

31. Zaključci • DHEAS je prediktor poroda u žena do 37 godina s niskim AMH • značajno više stope rođene djece u skupini s DHEAS>5.4 µmol/L nego u skupini DHEAS ≤ 5.4 µmol/Lne može objasniti razlika u broju dobivenih jajnih stanica i broju transferiranih zametaka • razlika u kvaliteti jajne stanice /zametka

32. Istraživanje - rasprava DHEA(S)? karika koja nedostaje u pacijentica sa slabom ovarijskom rezervom, a koja povezuje kvantitetu preostalih antralnih folikula i kvalitetu oocita koje sadržavaju ti folikuli (Oudendijk et al., 2012)

33. Za ponijeti doma... AMH DOB DHEAS AMH DOB AMH