Traitement de la n phropathie lupique

1. Traitement de lan�phropathie lupique Khenifer Safia Karsenty Judith Leroux Karine Baudry Thomas Karkowski Ludovic

2. Glom�rulopathie lupique Atteinte r�nale = facteur de mauvais pronostic dans le lupus Rsiques principaux : insuffisance r�nale chronique (dialyse, �) augmente la mortalit� Stade I : Glom�rules normaux Stade II : GN (Glom�ruloN�phrite) m�sangiale Stade III : GN segmentaire et focale Stade IV : GN prolif�rative et diffuse Stade V : GN extra-membraneuse Stade VI : Scl�rose glom�rulaire Traitement des formes III et IV

3. Une difficult� : D�finir un objectif th�rapeutique Induire et entretenir un niveau de r�ponse R�mission compl�te : Normalisation de tous les param�tres n�phrologiques. 5-20% des patients dans le suivi des RCT r�centes Objectif louable en recherche clinique mais discutable au lit du patient (Risque de � surtraiter �) R�ponse partielle : Am�lioration des param�tres : MDRD, prot�inurie, Variabilit� du niveau de r�ponse attendu

4. Protocole de basecyclophosphamide (CYC)+ corticost�ro�des (CS)

5. CYC + CS Therapy for lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytoroxic drugs. Klippel JH and al. N Eng J Med 1986 ; 314 : 614-9 CYC > AZA et/ou CS CYC : hautes doses mensuelles > forme orale, avec un meilleur rapport b�n�fices/risques Treatment for lupus nephritis. Roberts MA and al. Cochrane Database Syst Rev 2004 : CD002922 CYC + CS ? risque de doublement du taux de cr�atinine (RR = 0.6) p/r aux CS seuls Pas de r�duction de la mortalit�

6. CYC + CS

7. CYC + CS 82 patients �tude contr�l�e randomis�e 3 bras : methyprednisolone IV 1 g / m2 SC x 1 / mois 12-36 M cyclophosphamide 1 g / m2 SC x 1 / M pdt 6 M puis 1 x / 3M pdt 24 M combinaison des 2 r�gimes

8. CYC + CS

9. Mycophenolate mofetil : Limites du Cyclophosphamide : Toxicit� imm�diate et � long terme Efficacit� variable selon l�origine ethnique? MMF : R�sultats encourageants - S�ries r�trospectives/ essais non controll�s - Ann�es 1998-2002 - cas r�fractaires ou multitrait�s

10. MMF en induction : RCT ouverts Chan et al, 2000 N=42 Flores Suarez et al,2004 N=20 Chan et al, 2005 N=64 Ginzler et al, 2005 N=140 Ong et al, 2005 N=44 ASPREVA Lupus Management Study 2007 N=185 Cyc (CR 53%) vs N=185 MMF (CR 56%)

11. Walsh M et al, Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis

12. MMF en induction : M�ta analyse

13. MMF en induction : M�ta analyse

14. MMF en induction : M�ta analyse MMF semble un agent de choix - en association avec CS - en induction dans les formes mod�r�es de GN lupique

15. MMF en maintenance Contreras et al, 2004 ; N=20 par groupe (x3)

16. MMF en maintenance Essais en cours MAINTAIN : RCT ouvert : AZA vs MMF en maintenance Objectifs : rechute r�nale, dose CS cumul�e .. ALMS maintenance phase : RCT ouvert : Cyc puis AZA vs MMF suivi 48 semaines Objectifs : d�lai de rechute, ESRF, d�c�s

17. MMF : Inconnues En induction : - Quid des patients les plus graves ? (Insuffisance r�nale s�v�re, pr�-trait�s) En maintenance : - R�sultats � long terme (>1 an) - Impact sur �pargne cortisonique ? Dose optimale - tol�rance digestive dose-d�pendante - Exp�rience en terme de pK/pD limit�e � la greffe

18. Azathioprine (AZA) inferiorit� d�AZA + CS sur CYC + CS pour les rechutes r�nales Grootscholten C et al, Kidney Int. 2006 Sup�riorit� d�AZA + CS sur CS pour la mortalit� sans influence sur l��volution r�nale Am J Kidney Dis. 2004 Feb;43(2):197-208 Etude prospective sur 66 patients chinois avec suivi � 91 mois. (CYC po + CS po puis AZA) -> efficacit� de AZA (82% r�mission), stabilit� de la fonction r�nale � long terme. Lupus 2005;14(4):265-72 Etude prospective de 59 patients, trait�s par CYC IV, trois bras pour le relais : CYC IV mensuel, AZA oral, MMF oral. (suivi 3 ans) -> m�me efficacit� AZA versus CYC -> moins d'effets secondaires N Eng J Med 2004;350(10):971-80 Etude prospective multicentrique de 90 patients trait�s par CYC (forte dose ou non) puis AZA : r�ponse comparable (71% vs 54% r�mission) � 41 mois Arthritis Rheum. 2002 Aug;46(8):2121-31 Donc : alternative au MMF en traitement d�entretien

19. Rituximab Peu de donn�es, absence d�essai contr�l� R�sultats cliniques, immunologiques et histologiques controvers�s mais encourageants si GN r�fractaire ou rechute, en association avec CS et CYC Rheumatology 2005;44:1542-1545 Autoimmun Rev. 2006 Jan;5(1):18-24. Epub 2005 Jun 13 Curr Opin Rheumatol. 2005 Sep;17(5):550-7 Arthritis Rheum. 2007 Apr;56(4):1263-72 Modalit�s d�utilisation? 1er essai contr�l� randomis� multicentrique en cours (n = 144, suivi 18 mois) : ttt d�entretien par MMF. Rituximab vs placebo?

20. Recommandations EULAR 2008 Traitement d'induction : Sans insuffisance r�nale et forme non s�v�re : MMF 1-3 g / jour + CS oraux 1 mg/kg/jour Avec insuffisance r�nale et/ou forme s�v�re : CYC IV 1 g / m2 SC x 1 / M 6 mois + uromitexan + CS IV Traitement d'entretien : AZA 1-3 mg/kg/jour ou MMF