9. Juni 2011 PD Dr. med. Kaspar Berneis Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung UniversitätsSpi

1. 9. Juni 2011 PD Dr. med. Kaspar Berneis Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung UniversitätsSpital Zürich Darm und Diabetes

2. Einfache Übersicht!

3. Darm – ein endokrines Organ • Darm: Grösstes endokrine Organ unseres Körpers: Regulation des Appetit und der Energiehomöostase über „sensing“ und „signaling“ • Die endokrinen Wirkungen des Darms auf den Glukosestoffwechsel erst bekannt bzw. wiederentdeckt aufgrund der bariatrischen Chirurgie • Anatomische Veränderungen beeinflussen die Aktivität, die Wirkung und das Verhalten der intestinalen Hormone nach Nahrungsaufnahme

4. Darm – ein endokrines Organ • Der Glukosestoffwechsel wird mitreguliert durch Eigenschaften des Darms, die wiederum pharmakologisch und/oder chirurgisch beeinflusst werden • Bariatrische Eingriffe: • Absorptionsfläche wird kleiner • Impact auf gastrische Hormone • Impact auf Glukosestoffwechsel und Nahrungsaufnahme „Metabole“ Chirurgie: Antanomische Veränderungen haben einen Einfluss auf den Stoffwechsel gastrointestinaler Hormone

5. Darm – ein endokrines Organ • Nach bariatrischem Eingriff entsteht innerhalb Stunden (!) ein neues Essverhalten, primär noch mechanistisch bedingt durch kleineres Magenvolumen und reduzierte Absorptionsfläche • Darm als „vorgelagerte“ Zunge vermittelt dem ZNS Sättigungsgefühl • Markante Verbesserungen des Glukosestoffwechsels und Diabetes

6. Hindgut und Foregut Hypothesen • Hindgut-Hypothese • Distale Darmabschnitte spielen bei Gewichtsverlust und hinsichtlich metabolischer Wirkungen eine essentielle Rolle • Veränderte und verkürzte gastrointestinale Passage, Zunahme von unvollständig verdauter Nahrung im distalen Darm • Überstimulation der intestinalen, endokrinen L-Zellen • Foregut-Hypothese • Ausschaltung duodenaler Rezeptoren und proximaler Darmabschnitten aus der Nahrungspassage erzeugt die metabolischen Effekte

7. Sättigungsgefühl CCK, PP, PYY, GLP-1, OXM und Ghrelin beinflussen Energiestoffwechsel. Mit Ausnahme von Ghrelin erhöhen diese Hormone die Sättigung und reduzieren die Nahrungsaufnahme • Neural vermittelte Signale wie Magendehnung • Humoral vermittelte Signale durch im GIT gebildete Hormone Journal of Physiology and Pharmacology 2004, 55, 1, 137-154

8. Ghrelin Chandra et al, CurrOpinEndocrinol DiabetesObes 14:63–67. Cholezystokinin • Als erstes Hormon hinsichtlich Nahrungsregulation erforscht • Aus enterokrinen, sogenannten I-Zellen des Dünndarms Rasche Freisetzung nach einer Mahlzeit. DVC* CCK *Dorsal vagal complex

9. Choleszystokinin • 1973 wurde eine dosisabhängige Wirkung von Choleszystokinin bei Ratten gezeigt • Dieser Effekt war spezifisch auf die Nahrungsaufnahme Hemmung der CCK-8 induzierten Pankreassekretion durch Atropin und Hexamethonium Chung. Am. J. PhysioZ. 271. Liver PhysioZ. 34): Gl-G7,1996

10. Ghrelin, Ein orexigenes Peptid, aus A/X Zellen des Magenfundus: Wirkung nach totaler Gastrektomie und Vagotomie bei Magenkarzinom Exogene Ghrelin Gabe führt zu einer Reduktion der Glukose-stimuliertenInsulinsekretion und Glukoseaufnahme in die Peripherie Damjanovic, S. S. et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2574-2581

11. GLP-1 • GLP-1 führt zur Sättigung und hat „Inkretin“ Wirkungen • GLP-1 unterdrückt Alphazell-Sekretion durch Hemmung Glucagonsekretion • Die meisten Studien konnten einen erhöhten GLP-1 Spiegel nach diversen bariatrischen Eingriffen zeigen • Der Anstieg von GLP-1 war jeweils auch assoziiert mit einer substantiellen Verbesserung des Diabetes nach bariatrischem Eingriff • Aus Tiermodellen lässt sich auch vermuten, dass GLP-1 tropische Wirkungen auf die Betazellen des Pankreas hat • Zentrale Wirkungen von GLP-1: • Steuerung von Ernährung und Glukosehomöostase

12. GLP-I Saline Ex9-39* Kielgast et al, Diabetes. 2011 May;60(5):1599-607 Plasma Glukose während Infusion von GLP-1 bei Diabetikern mit und ohne Betazellrestfunktion * GLP-1 receptor antagonist exendin 9–39

13. GLP-I Saline Ex9-39 Kielgast et al, Diabetes. 2011 May;60(5):1599-607 Freie Fettsäuren während Infusion mit GLP-1

14. Peptide YY • PYY aus L-Zellen des distalen Gastrointestinaltrakt: Freisetzung nach Nahrungsaufnahme • Unterdrückt den Appetit • Regulatorische Wirkungen auf Körpergewicht und die Glukosehomöostase • Der postoperative Verlauf von GLP-1 und PYY ist parallel

15. Wirkungen von PYY auf Nahrungsaufnahme Saline PYY Batterham RL, et al., Nature. 2007 Nov 1;450(7166):106 9

16. Hemmung der Energieaufnahme durch PYY Batterham RL, et al., Nature. 2007 Nov 1;450(7166):106 9

17. middle frontal gyrus precentral gyrus medial superior frontal gyrus inferior parietal lobule caudolateral orbitofrontal cortex Hirnregionen, welche durch PYY reguliert werden Functional magnetic resonance imaging Batterham RL, et al., Nature. 2007 Nov 1;450(7166):106 9

18. PYY erhöht die Insulin induzierte Aufnahme von Glukose in periphere Gewebe Untersuchung bei 4-5 Wochen alten Mäusen (C57BL/6J mice) OGGT mit 2 g/kg glucose • Erhöhtes postoperatives GLP-1 und PYY liefern also eine gute Erklärung für die günstige Wirkung der bariatrischen Chirurgie auf Gewicht und Diabetes. Vrang et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291: R367–R375, 2006

19. Ausblick • Die Tatsache, dass bariatrische Eingriffe eine so eminente Wirkung auf den Diabetes haben, hat natürlich auch eine Folgefrage aufkommen lassen: Würde ein solcher Eingriff auch bei nur mild oder gar nicht übergewichtigen Patienten mit Typ 2 Diabetes erfolgreich sein? • Dazu gibt es zumindest schon erste vielversprechende Daten: bis zu einem BMI von 30 kg/m2 korreliert der Grad der Insulinresistenz mit dem Grad der Adipositas • Über einem BMI von 30 kg/m2 steigt die Insulinresistenz bei weiterer Gewichtszunahme deutlich weniger stark an

20. Zusammenfassung!

21. Danke für Ihre Aufmerksamkeit!