Centre Hospitalier Esquirol de Limoges

1. Centre Hospitalier Esquirol de Limoges Facteurs d’impact des démences et conséquences pour la prise en charge Jean-Pierre ClémentCoordinateur du CMRR du Limousin

2. Rappels : • Démence : • -affaiblissement cognitif • -modifications de la personnalité • -perte d’autonomie • -maladie d’Alzheimer et syndromes apparentés • J-E D ESQUIROL (1772-1840) : Des Maladies Mentales (1838) • La démence : « une affection cérébrale... caractérisée par l’affaiblissement de la sensibilité, de l’intelligence et de la volonté » • Le sujet dément : « un homme privé des biens dont il jouissait autrefois ; un riche devenu pauvre » Pourquoi parler de facteurs d’impact par rapport à la démence ?

3. Maladie d’Alzheimer et affections apparentées État des lieux : -860 000 cas en France (1000 cas avant 50 ans) -225 000 nouveaux cas par an -au-delà de 75 ans : H 13,2 % ; F 20,5 % -espérance de vie moyenne : 8,5 ans -40 % en institution, 60 % avec leurs familles -dépense moyenne prise en charge : 22 000 € / an -18,8 milliards €/an (moitié État, moitié familles) -dépenses : 75 % médico-sociales, 25 % médicales -0,6 % du PNB (1,8 % en 2040)

4. Maladie d’Alzheimer : on perd la tête ! -On se met à oublier -On perd les mots pour parler avec les autres -On a du mal à reconnaître ce qui nous entoure -On ne peut plus faire correctement les gestes de la vie quotidienne -On change de personnalité -On perd notre objectivité -On ne sait plus enchaîner les actions dans le bon ordre -On peut avoir des comportements inhabituels -On devient dépendant des autres…

5. Les études épidémiologiques ont démontré l’influence de facteurs de risque et de facteurs protecteurs. Pourquoi parler de facteurs d’impact par rapport à la démence ? Démence (maladie d’Alzheimer et apparentées) : -maladie du cortex et/ou du sous-cortex -maladie de la cognition, des affects et des comportements -lésions caractéristiques -agrégation anormale et dépôt d’une ou de plusieurs protéines -génétique/environnement -formes familiales (0,6 %)/sporadiques (99,4 %)

6. Démence (maladie d’Alzheimer et apparentées) : -fréquente cooccurrence des différents types de démence -aucun consensus étiopathogénique valide (baptistes, tauistes, ‘cascadeurs’ cortisoliques…) -origine plurifactorielle -maladie de l’adaptation ? -vieillissement non réussi ? -PREVENTION ? Pourquoi parler de facteurs d’impact par rapport à la démence ?

7. L’interprétation ‘psychopathologique’ du psychiatre aliéniste J-E D Esquirol (Des maladies mentales, 1838) : Causes existantes des démences : .désordresmenstruels .suite de couches .chutes sur la tête .chagrins domestiques .fièvreataxique .suppression des hémorroïdes .manie .apoplexie .syphilis .abus de mercure .écarts de régime .abus du vin .masturbation .amour contrarié .frayeurs .secoussespolitiques .ambition trompée .misère Facteurs d’impact des démences

8. *Âge (pas le vieillissement) : devenir centenaire ! *Sexe féminin et traitement hormonal substitutif : -hormone naturelle versus de synthèse, restons naturels ! -et ne pas vivre plus longtemps que les hommes ! *Niveau d’éducation et théories de la réserve cérébrale et de la réserve cognitive (compenser, retarder) : apprendre, mais dans de bonnes conditions ! *Antécédents familiaux et gènes de susceptibilité, mais remis en question par EURODEM, variable confondante : un passé dépressif ! Facteurs d’impact des démences

9. *Exemple de l’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E (homozygotie multiplie par 12 le risque de MA, mais différences ethniques et interférences multiples, impliqué dans les autres démences, agressivité, précocité…) : ne pas doser ! *Maintes autres gènes de susceptibilité (ADN du noyau et ADN mitochondrial…) : amorçage de leur expression, car gènes quiescents, rôle du stress ? *Formes familiales (mutations, transmission autosomique dominante, formes précoces, au moins 3 chromosomes impliqués : 21 et APP, 14 et préséniline 1, 1 et préséniline 2) : modèles pour la recherche étiopathogénique ? Facteurs d’impact des démences

10. *Vivre dans un pays industrialisé (origine ethnique similaire sur deux continents différents : prévalence deux fois plus élevée aux Etats-Unis qu’en Afrique): interprétation ‘environnementale ‘ ! *Vivre dans la ruralité/ville : plus de risque de conditions existentielles précaires ? *Taille de la famille (plus elle a été grande dans l’enfance, plus le risque augmente) : dilution de l’affection et de l’investissement parental ? *Pauvreté durant l’enfance : facteur de risque ! *Profession du père (plus elle est associée à un faible revenu, plus le risque augmente) : enfance ! Facteurs d’impact des démences

11. *Traumatisme crânien (analogie avec la démence pugilistique – incohérences au fur et à mesure des études) : mieux prendre en compte le contexte (coma ? hospitalisation ? chirurgie ? entourage ? vécu événementiel ?) ! *Faible circonférence de la tête corrélée avec le risque de MA : le retour de Broca ? *Jambes courtes des Coréens : mauvaises conditions nutritionnelles (carences) durant l’enfance ! *Mauvais état dentaire des Japonais : issu aussi de l’enfance ! *Âge parental avancé : interprétation ?! Facteurs d’impact des démences

12. *Aluminium et eau de boisson, mais confusion entre métal et ion : attention aux vieilles casseroles ! *Amalgames dentaires (pas de lien entre l’utilisation du mercure et MA) : quid du thermomètre… *Champ électromagnétique (extrême basse fréquence) : chez les Turcs ? *Matériel radioactif, radiothérapie = récusé ! *Fumigènes et défoliants : le mystère reste entier… *Solvants ? Trop controp versé… *Pesticides : ils reviennent à la mode ! Facteurs d’impact des démences

13. *Longue période reproductive chez la femme et MA (exposition oestro-progestative, moins les grossesses) *Profession et risque : -travail manuel rude – -métier improductif – -risque élevé d’erreurs - -challenge élevé + -possibilités de contrôle importantes + -demandes sociales élevées + -profession désirée +++ *Niveau d’éducation + poursuite activités (cognitives) = retard à l’apparition (mais la Squadra Azzura arriva…) Facteurs d’impact des démences

14. Étude comparative de la prévalence de la démence dans deux communes siciliennes avec des contextes psychosociaux différents. [Azzimondi et al, Neuroepidemiology 1998] Sujets âgés de plus de 75 ans : Prévalence Éducation Activités Troina 21.9% - ++ S Agata Militello28.4% + -

15. *HTA et démence vasculaire, mais aussi MA : il suffit de la corriger (étude SYST-EUR) ! *Mais pas d’hypo-perfusion cérébrale non plus (sténose carotidienne…) *Hypercholestérolémie et MA : il suffit de la corriger, et finalement plutôt par fibrates que par statines (c’est mieux pour les muscles…) – mais cela marche bien que si on a l’allèle ε4 ! *Diabète = le mystère qui reste entier car même corrigé… Et on parle de la MA comme d’un diabète de type III (quid du rôle de l’insuline et des IGF ?) *Ni obésité, ni maigreur ! Et l’allèle ε4 met le bazar ! Facteurs d’impact des démences

16. *AINS protecteurs : la piste était belle… au bois dormant *Benzodiazépines délétères : raté aussi ! *Antioxydants : on y croit ! Donc : -Vitamine E (mais avec C, sinon rien !), B6, 9, 12 ? -Ginkgo Biloba -Flavanoïdes (des fruits et légumes = 5 portions) *Anesthésiques : le jeu du certain, possible, probable, exclu… Alors c’est quoi ? *Lithium = les défenseurs et les détracteurs : au CMRR du Limousin, thyroïde, rein, cerveau, les 3 victimes, donc préférer un valpro (mais avec prudence, pseudo-démence possible). Facteurs d’impact des démences

17. *Tabac et nicotine : désolé ! à cause des goudrons sur les vaisseaux, mais l’allèle ε4 met du piquant !!! *Alcool = PAS BON. Mais : -2 à 4 verres de vin par jour versus zéro = 5 fois moins de risque (consommation modérée) -interprétation : antioxydants… -même quantité de bière : idem (no flavanoïde !) -convivialité (contexte) +++ -effet de l’allèle ε4 – *Café, thé = idem : courbe en U *Lait et DV chez les Japonais… *Au fait : mêmes les virus ont été suspectés (herpès). Facteurs d’impact des démences

18. *Consommation de poisson + : mais niveau culturel ? *Oméga3 (graisses insaturées) : YES ! *Oméga6 (graisses saturées – viande rouge) : NO ! *Et le TOP = graisses trans-insaturées (gâteaux de fabrication industrielle) : NO, NO, NO ! *Régime méditerranéen = positif (mais cela suffit ? L’ail) *Activités physiques = très bien (à condition d’y prendre du plaisir ! – c’est comme les mots-croisés…), et sans l’allèle ε4 *Sieste < 60 mn + ε4 = protection, > + ε4 = délétère Facteurs d’impact des démences

19. *Relations et activités sociales : plus on en a, mieux c’est. *Nombre de confidents : plus on en a, mieux c’est ! *Loisirs = quel dilemme ! -Paquid = bricoler/tricoter, jardiner, voyager BON PAS BON : lecture, jeux de société, garde des petits enfants… -New York = danse, musique, mais pas Central Park -interprétation : planification des tâches ? initiative ? -beaucoup de télévision : bof ! -diversifier, échanger, curiosité !!! *Enfance et adolescence avec un environnement délétère Facteurs d’impact des démences

20. *Antécédents psychiatriques de nature anxieuse : OUI. *Antécédents dépressifs : la bouteille à l’encre ! -entre 0 et 87 % de risque -prodrome ou vulnérabilité ? -rôle des traitements !!! -dépression tardive ? -concept de dépression vasculaire -cumul d’épisodes dépressifs ? -atteintes hippocampique et frontale -variable traitement ??? *Trouble cognitif léger (MCI) = pré-démence ? -facteurs prédictifs : marqueurs, neuropsychologie, imagerie… Facteurs psychopathologiques de risque de conversion en démence (PHRC 2009) Facteurs d’impact des démences

21. *Célibat – (surtout l’homme !) : personnalité ? *Facteurs de risque psychosociaux = événements de vie traumatiques (Persson & Skoog, 1996) : -mort d’un parent avant l’âge de 16 ans -travail manuel très rude (adulte) -survenue maladie physique du conjoint (65-70 ans) -perte d’un enfant entre 65 et 70 ans -cumul = risque augmente -explication cortisolique *Dérégulation de l’axe corticotrope(axe du stress) -durant l’enfance (sa maturation) -liés aux négligences, pertes, abandons, maltraitances, abus sexuels… Facteurs d’impact des démences

22. *Personnalité : thématique du CMRR du Limousin *Approche indirecte (Clément, 2008) : célibat, confidents, relations sociales, activités, adaptation, résilience, avoir un conjoint dominant *Approche catégorielle (Clément et al, 2003) : risque accru avec les personnalités du cluster C = dépendante > évitante > obsessionnelle *Approche dimensionnelle (Wilson et al) : ouverture à l’expérience, caractère consciencieux, extraversion, caractère agréable BON – nervosisme NON vérifiable par le NEO-PI-R !!! Facteurs d’impact des démences O C E A N

23. Modèle de personnalité de CLONINGER *quatre dimensions fondamentales du tempérament (support génétique) : neuromédiateur : • La recherche de nouveauté RNDA • L’évitement du danger (et de la souffrance) ED5HT • La dépendance à la récompense ou besoin de récompense (dépendance affective) DRNA • La persistance (persévérance) P ________________________________________________________________ *trois dimensions dites de caractère (maturité, adaptation, environnement, apprentissage) : • La maturité individuelle Détermination (autonomie) D • La maturité sociale Coopération (ou coopérativité) C • La maturité spirituelle Transcendance (du soi) T • Modèle psychobiologique de la personnalité • Instruments d’évaluation : TCI-226, TCI-125

24. *Personnalité : thématique du CMRR du Limousin *Approche dimensionnelle (Cloninger et al, 1994) : score élevé d’évitement du danger – corrélé à une basse activité sérotoninergique= risque ! vérifiable par le TCI 125 !!! *Score élevé d’évitement du danger commun aux trois personnalités du cluster C (propension à l’anxiété et à la dépression) *Score élevé d’évitement du danger corrélé avec une nervosisme élevé et une basse extraversion *Combinaison la plus protectrice/démence : bas niveau de ‘nervosisme’ + haut niveau d’extraversion Facteurs d’impact des démences

25. Corrélations entre les dimensions du modèle à 5 facteurs (Costa & MacCrae, 1992) et le modèle à 7 facteurs (Cloninger et al, 1993) selon 2 études. ________________________________________________________ TCI RNEDDR P D C T ________________________________________________________ NEO-PI-R O .32* .41* ________________________________________________________ C -.36* .46* .45* -.49* .67* .55* ________________________________________________________ E .43* -.57* .45* -.49* .45* ________________________________________________________ A .51* .49* .53* ________________________________________________________ N .54* -.63* .68* -.58* ________________________________________________________ *p<.001 ; De Fruyt et al, 2000 - MacDonald & Holland, 2002 (italiques).

26. Axe corticotrope mature / STRESS Hippocampe CRF +/- Hypothalamus CRF - Retour cortisolémie normale Hypophyse ACTH - rapide Rétrocontrôle négatif normal Glandes surrénales cortisol - Circulation sanguine

27. Axe corticotrope dérégulé / STRESS Hippocampe CRF +/- X Hypothalamus CRF - X Retour cortisolémie normale Hypophyse ACTH - retardée Rétrocontrôle négatif défaillant Glandes surrénales cortisol - Circulation sanguine StressDépression Démence

28. SFE LILLE 2008 Réponse de l’axecorticotropechez des patients déments : étude de faisabilitéTeissier MP, Druet-Cabanac A, Lopez S, Drutel A, Clément JP -5 patients MA (CMRR du Limousin) - 5 conjoints -bilan dynamique test combiné DXM-CRF -statut nutritionnel, IGF-1, gonade, thyroïde… -résultats : .cortisol (0,8 ± 0,3 µg/100ml et ACTH (< 5pg/ml) bas pour les 10 sujets (compatibles avec le vieillissement) .autres : concordants pour l’âge (78 ± 5 ans) et MA = conjoints .pas de réponse au CRF chez les 5 MA (émoussement) .conjoints : stimulation 30-50 % ACTH et 10-30 % cortisol -Discussion : .absence de stimulation de l’axe chez les 5 MA .rétrocontrôle défaillant du cortisol sur l’axe HPA .dérégulation : marqueur prédictif ?

29. Axe corticotrope et démences TEST au CRF : Stimulation : injection Persistance d’une cortisolémie anormalement élevée Réponse cortisolique Temps : 2 heures 2 jours 2 semaines

30. Conséquencesneuronalesd’une exposition excessive au cortisol: - atrophieneuronalehippocampe - action inhibitricesurla sécrétion de cortisol - retrouvée en IRM (Bremner et al, 2000) - récepteurs: 5HT2, 5HT1A - récepteurscentrauxaux glucocorticoïdes (Type 1 MC hippocampe > Type 2 GC diffus) - teneur BDNF hippocampe (facteurneurotrophique, antidépresseurendogène?) - activitésérotoninergiquecérébrale - in vitro : apparition des lésions MA

31. Épilogue : hypothèse explicative • MA = Maladie d’Alzheimer • MA = Maladie de l’Adaptation • Modèle intégratif avec 3 vulnérabilités (V): • V génétique (gènes de susceptibilité ou mauvaise régulation épigénétique) • Vpsychobiographique (personnalité et histoire de vie infantile et ultérieure) • V neuroendocrinologique (dérégulation acquise de l’axe du stress avec mauvaise adaptabilité biologique ultérieure) • Parler de « facteurs d’impact »

32. .unebiographiechargée en événements de vie traumatiquespourraitfavoriserunedémence .des dépressionsrécurrentes mal traitéespourrait favoriserunedémence .un étayagepsychothérapiquepourraitavoir un impact positifsur le déclindans la démence .certainsprofils de personnalitépourraientdoncêtre à risque de favoriser le développementd’unedémence .repérer les patients à biographiedélétère => psychothérapied’écoute ± antidépresseur + .repérer les personnalitésvulnérables => si EV = antiglucocorticoïde ? Réflexions en guise de conclusion :

33. POUR CONCLURE ? • Il faut avoir une vie équilibrée, mais hédonique • Il faut communiquer, partager • Il faut se stimuler le cerveau • Il faut être aimé et aimer • Il faut anticiper… • Il faut créer, chercher, inventer (RESTER CURIEUX) PLAISIR = VRAIE PRÉVENTION Nicolas Sarkozy s'est engagé, s'il était élu, à financer la lutte contre la maladie d'Alzheimer avec des moyens équivalents au milliard et demi d'euros consacré au plan cancer. Photo prise le 1er mai 2007 / REUTERS / Daniel Joubert.

34. C.M.R.R. du Limousin 15, rue du Dr Marcland 87025 Limoges 05.55.43.12.15 Cm2r87@hotmail.fr Centre Hospitalier Esquirol Merci de votre attention