“Condizioni cliniche responsabili della morte improvvisa giovanile”

1. Istituto di Medicina dello Sport CONI-FMSI di Verona “Condizioni cliniche responsabili della morte improvvisa giovanile” Alberto Ciacciarelli

2. >35 aa ≤ 35 aa ≥35 anni <35 anni

3. CONDIZIONI CLINICHE POTENZIALMENTE ARITMOGENE • Cardiomiopatia Ipertrofica; • Cardiomiopatia aritmogena del VD; • Cardiomiopatia infiammatoria; • Prolasso della mitrale; • S.del QT lungo; •  S.di Brugada.

4. La morfologia fondamentale dell’ecg è data da tre deflessioni, che rappresentano la formazione e la diffusione dell’impulso elettrico cardiaco lungo le vie del sistema di conduzione Onda P: depolarizzazione degli atri Complesso QRS: depolarizzazione dei ventricoli Onda T: ripolarizzazione

5. COSA E’ UNA ARITMIA?

6. SINTOMI DI ALLARME • Cardiopalmo; • Dolore toracico; • Sincope; • Dispnea.

7. LA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA PREVALENZA:1-2‰ nei giovani adulti QUADRO ISTOLOGICO: •  Ipertrofia miocellulare “primitiva”; • Disarray dell’orientamento spaziale delle miofibrille, delle miocellule o di fasci interi di miociti; • Fibrosi; • Anomalie delle coronarie intramurali (ispessimento parete e riduzione del lume) nell’80% dei casi.

8. ANAT. PATOLOGICA ipertrofia miocardica (in particolare settale) con conseguente riduzione dimensioni interne VS;  ostruzione dinamica efflusso VS (incostante). FISIOPATOLOGIA: Precoce e marcata compromissione della funzione diastolica

9. LOCALIZZAZIONE DELL’IPERTROFIA 25% 65% 10%

10. EZIOLOGIA MALATTIA DEL SARCOMERO GENETICA, FAMILIARE, A TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE, AD ELEVATA PENETRANZA - c.30% dei casi mutaz. gene catena pesante β-miosina (cromosoma 14); -c.15% mutaz. gene troponina T (cromosoma 1); - c. 3% mutaz. gene a-tropomiosina; - c. 50% base genetica ignota.

11. SINTOMI ED ESAME OBIETTIVO ♠ Dispnea (sintomo più frequente); ♠Angina (spesso “atipica”); ♠Lipotimie, sincopi; ♠Cardiopalmo; ♠Morte improvvisa (incid. 1% x anno). ES. OBIETTIVO: soffio eiettivo che aumenta col Valsalva (nelle forme ostruttive)

12. DIAGNOSI • Sospetto: familiarità, sintomi • Visita medica • Elettrocardiogramma (ECG) • Ecocardiogramma (“Gold standard”) • Le anomalie ecg possono precedere quelle ecocardiografiche UN ECG NORMALE E’ RARO!

14. FATTORI DI RISCHIO PER MI NELLA CMPI ♠ Familiarità per MI giovanile; ♠ Sincopi (soprattutto da sforzo); ♠Aritmie ventricolari; ♠Significativa ipotensione durante sforzo; ♠Ipertrofia estrema del VS. Cautela nell’età evolutiva: più veloce incremento della massa miocardica. Attenzione a eventuali modificazioni ECG!

15. DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON “CUORE D’ATLETA” CUORE D’ATLETA CMPI Spessori <16 mm >16 mm (specie setto) Ipertrofia omogenea disomogenea Rapporto M/V normale aumentato Ostruzione efflusso assente talora presente Funzione diastolica normale alterata Reversibilità presente assente o parziale

16. CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO PREVALENZA:6‰ nella popolaz. generale (dati PD) ANATOMIA PATOLOGICA: - sostituz. adiposa: dilataz. diffusa con spessori parietali normali (pattern tipo distrofia muscolare) - sostituz. fibro-adiposa: assottigliam. parete con aneurismi parietali + infiltrati linfocitari (pattern tipo miocardite)

17. CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO EZIOLOGIA:malattia genetica, familiare a trasmissione autosomica dominante con penetranza incompleta ed espressione variabile (cromosoma 14) FISIOPATOLOGIA:aritmie ipercinetiche ventricolari (non correlate con l’estensione e la gravità delle alteraz. anatomopatologiche)

18. SINTOMI ED ES. OBIETTIVO • Palpitazioni; • Morte improvvisa (25% delle cause di M.I. negli atleti <35 anni nella casistica di Thiene). E.O. NON SIGNIFICATIVO

19. DIAGNOSI ► Sospetto: familiarità, sintomi, ► Elettrocardiogramma; ►Ecocardiogramma; ►Risonanza Magnetica; ►Biopsia endomiocardica.

20. MORTE IMPROVVISA GIOVANILEPROGETTO DI RICERCA FINALIZZATO REGIONE VENETO . GIOVANI substrato cardiovascolare N.casi % - Aterosclerosi coronarica 37 23.0 - Cardiomiopatia aritmogena 20 12.0 - Prolasso mitralico 17 10.5 - Patolog.Tess.Conduzione 17 10.5 - Anomalie cong. Coronarie 14 8.5 - Miocardite 12 7.0 - Cardiomiopatia ipertrofica 9 5.5 - Rottura aorta 9 5.5 - Cardiomiopatia dilatativa 8 5.0 - Coronarop.acquisita non ater. 6 3.5 - Cardiopatie congenite oper. 5 3.0 - Stenosi aortica 3 2.0 - Embolia polmonare 3 2.0 - Altro 3 2.0 Totale 163 ATLETI COMPETITIVI substrato cardiovascolare N.casi % - Cardiomiopatia aritmogena11 23 - Aterosclerosi coronarica 9 18 - Anomalie cong. coronarie 8 16 - Prolasso mitralico 5 10 - Patolog.Tess.Conduzione 4 9 - Miocardite3 6 - Embolia cerebrale 2 4 - Cardiomiopatia ipertrofica1 2 - Cardiomiopatia dilatativa 1 2 - Dissecazione aortica 1 2 - Aneurisma cerebrale 1 2 - Embolia polmonare 1 2 - Sindrome del QT lungo 1 2 - “Sine materia” 1 2 Totale 49

21. Causes of Sudden Death in 387 Young Athletes (età < 35 aa.) Maron BJ N Engl J Med. 2003; 349: 1064–1075

22. Cause di MI in giovani atleti competitivi 35 anni; Studio finalizzato Morte Improvvisa Giovanile, Regione Veneto, Italia (N° totale: 49 casi)

23. Metodo USA Non obbligo visita Metodo Italiano Anamnesi + Visita + ECG Metodo di screening METODI A CONFRONTO Morte improvvisa per Cardiomiopatia ipertrofica 26% 2%

24. CARDIOMIOPATIA INFIAMMATORIA Cause √ Virus (adenovirus, enterovirus); √ Batteri; √ Tripanosoma Cruzi. Fisiopatologia √ Ruolo dell’infezione; √ Ruolo del s. immunitario (autoimmunità).

25. PRESENTAZIONE CLINICA • ► Forme fulminanti (spesso letali); • ► Forme simil-infartuali; • ► Forme a presentazione aritmica; • ► Forme croniche (progressivo scompenso cardiaco).

26. DIAGNOSI  ECOCARDIOGRAMMA; RISONANZA MAGNETICA;  BIOPSIA. (“infiltrato infiammatorio con necrosi o degenerazione dei miociti adiacenti o entrambe, non tipico del danno ischemico tipicamente associato a m. coronarica”) • Anamnesi; • Laboratorio (Ac antivirus, indici di flogosi); • ECG (alterazioni ripolar., aritmie). N.B: Confronto con precedenti!

27. PROLASSO VALVOLARE MITRALICO DATI EPIDEMIOLOGICI Prevalenza: - nella popolazione generale 4-6% (M/F 1:2) - nella popolazione sportiva 3.2%

28. IL CUORE ATRIO DX ATRIO SX SETTO VENTRICOLO DX VENTRICOLO SX

29. PROLASSO VALVOLARE MITRALICO EZIOPATOGENESI  HA FREQUENTEMENTE CARATTERE EREDO-FAMILIARE (50-60% dei casi; non rara l’associazione con c.congenite, in particolare DIA ostium secundum);  ALLA BASE VI E’ UN’ALTERAZIONE DEL CONNETTIVO DELLA VALVOLA, TESTIMONIATA MACROSCOPICAMENTE DALLA RIDONDANZA DEI LEMBI, MICROSCOPICAMENTE DALLA DEGENERAZIONE MIXOMATO- SA.

30. PROLASSO VALVOLARE MITRALICO • DATI CLINICI •  DOLORE TORACICO “ATIPICO” • DISPNEA MAL DEFINITA • CARDIOPALMO • LIPOTIMIE E/O SINCOPI • TIA E ICTUS ES. OBIETTIVO CLICK MESOSISTOLICO PUNTALE SOFFIO MESO-TELESISTOLICO

31. PROLASSO VALVOLARE MITRALICO • ECOCARDIOGRAMMA • DIAGNOSI; • RIDONDANZA DEI LEMBI (aspetto “mixomatoso”); • INSUFFICIENZA MITRALICA.

32. DISTINZIONE AI FINI CLINICI E DEL GIUDIZIO MEDICO-SPORTIVO • Soggetti con PVM “ecocardiografico” (isolata protrusione dei lembi senza reperto ascoltatorio): variante della norma; • Soggetti con “prolasso vero”: dislocazione di grado medio dei lembi (non ridondanti) + reperto ascoltatorio + IM lieve-media; • Soggetti con malattia mixomatosa: dislocazione marcata dei lembi e ridondanza, rigurgito da moderato a severo al Doppler, eventuale prolasso di altre valvole e, in alcuni casi, dilatazione della radice aortica.

33. PROLASSO VALVOLARE MITRALICO ELETTROCARDIOGRAMMA • ONDA T NEGATIVA IN D2, D3, aVF, più raramente in V4, V5, V6 (prevalenza 15-30%); • FALSA POSITIVITA’ DEL TEST DA SFORZO; • ARITMIE.

35. PROLASSO VALVOLARE MITRALICO E MORTE IMPROVVISA nella popolaz. giovanile (<35 aa) generale ~10% •  INCIDENZA • TUTTI I CASI STUDIATI AVEVANO LEMBI RIDONDANTI E ISPESSITI (E UNA MAGGIOR CIRCONFERENZA DELL’ANULUS); • NEL 70% DEI CASI ERANO ASSOCIATE ANOMALIE MIOCARDICHE ALL’ES. ISTOLOGICO (sostituzione adiposa del VD nel 50%, disarray del VS, infiltrato linfocitario) (Corrado et al G Ital Cardiol 1997;27(11):1097) nella popolaz. sportiva ~ 10%

36. MORTE IMPROVVISA GIOVANILEPROGETTO DI RICERCA FINALIZZATO REGIONE VENETO . GIOVANI substrato cardiovascolare N.casi % - Aterosclerosi coronarica 37 23.0 - Cardiomiopatia aritmogena 20 12.0 - Prolasso mitralico 17 10.5 - Patolog.Tess.Conduzione 17 10.5 - Anomalie cong. Coronarie 14 8.5 - Miocardite 12 7.0 - Cardiomiopatia ipertrofica 9 5.5 - Rottura aorta 9 5.5 - Cardiomiopatia dilatativa 8 5.0 - Coronarop.acquisita non ater. 6 3.5 - Cardiopatie congenite oper. 5 3.0 - Stenosi aortica 3 2.0 - Embolia polmonare 3 2.0 - Altro 3 2.0 Totale 163 ATLETI COMPETITIVI substrato cardiovascolare N.casi % - Cardiomiopatia aritmogena 11 23 - Aterosclerosi coronarica 9 18 - Anomalie cong. Coronarie 8 16 - Prolasso mitralico 510 - Patolog.Tess.Conduzione 4 9 - Miocardite 3 6 - Embolia cerebrale 2 4 - Cardiomiopatia ipertrofica 1 2 - Cardiomiopatia dilatativa 1 2 - Dissecazione aortica 1 2 - Aneurisma cerebrale 1 2 - Embolia polmonare 1 2 - Sindrome del QT lungo 1 2 - “Sine materia” 1 2 Totale 49

37. PROLASSO VALVOLARE MITRALICO: VALUTAZIONE MEDICO-SPORTIVA  VALUTAZIONE MORFOLOGICO-EMODINAMICA (ECOCARDIOGRAMMA);  VALUTAZIONE ARITMOLOGICA (TEST DA SFORZO, HOLTER). NON IDONEI IDONEI  VALVOLA NON MIXOMATOSA  NON ARITMIE “SIGNIFICATIVE”  I.M. LIEVE  I.M. IMPORTANTE  VALVOLA MIXOMATOSA  ARITMIE A RISCHIO  STORIA DI SINCOPI, QT LUNGO, FAMILIARITA’ DI M.I.

38. LA SINDROME DEL QT LUNGO DEFINIZIONE: Patologia familiare caratterizzata da:  allungamento dell’intervallo QT;  aritmie ventricolari potenzialmente letali;  Assenza di anomalie strutturali cardiache.

39. La morfologia fondamentale dell’ecg è data da tre deflessioni, che rappresentano la formazione e la diffusione dell’impulso elettrico cardiaco lungo le vie del sistema di conduzione Onda P: depolarizzazione degli atri Complesso QRS: depolarizzazione dei ventricoli Onda T: ripolarizzazione

40. L’INTERVALLO QT • Rappresenta la sistole elettrica (tempo necessario perché avvengano la depolarizzazione e la ripolarizzazione ventricolare); • Varia al variare della frequenza cardiaca (QT corretto, QTc); • Valori normali del QTc: 350-440 msec.

41. SINDROME DEL QT LUNGO

42. FORME CONGENITE  S. di Romano-Ward: autosomica dominante;  S. di Jervell e Large-Nielsen: autosomica recessiva, con sordità neuro-sensoriale. INCIDENZA:1 su 10.000/15.000 nati vivi (7% la forma con sordità) TASSO DI MORTALITA’: 0.9%/anno

43. FARMACI CHE ALLUNGANO IL QT ANTIARTIMICI:Disopiramide, Chinidina, Procainamide, Amiodarone, Sotalolo; ANTIBIOTICI: Trimetoprim-sulfametossazolo; Macrolidi; ANTIMICOTICI: Ketoconazolo, Fluconazolo, Itraconazolo; ANTIPROTOZOARI: Clorochina, Meflochina, Pentamidina, Chinino; ANTIISTAMINICI: Astemizolo, Terfenadina, Difenidramina; PROCINETICI: Cisapride; PSICOATTIVI: Litio, Aloperidolo, Fenotiazine, Triciclici, Fluoxetina, Sertralina; CARDIOVASCOLARI: Ca-antagonisti diidropiridinici, Sildenafil; ALTRI: Antivirali (Indinavir, Ritonavir), Probucol.

44. EZIOLOGIA:Alterazione, geneticamente determinata, dei canali ionici di membrana, con conseguenti allungamento della depolarizzazione, post-depolarizzazioni precoci, tachicardia ventricolare FORME DI S.QT LUNGO Forma Crom. Gene Canale Freq. Tipo LQT1 11 KvLQT1 K(Iks) 50% rw, jln LQT2 7 HERG K(Ikr) 20-25% rw LQT3 3 SCN5A Na 2-3% rw LQT4 4 ? ? 1 famiglia rw  LQT5 21 KCNE1 e 2 K 1-2% rw, jln

45. SINDROME DI BRUGADA DEFINIZIONE:  Quadro ECG di sopraslivellamento di ST in V1-V2-V3 + BBD incompleto o completo (1/3 dei casi) con morfologia “a tenda” o “a sella”; Spiccata tendenza a tachiaritmie ventricolari potenzialmente letali; Assenza di significative anomalie strutturali cardiache. INCIDENZA: Non è nota. 20-60% dei casi di FV “idiopatica”.

46. B R U G A D A

47. EZIOLOGIA Malattia familiare, autosomica dominante con penetranza incompleta; Coinvolto il gene SCN5A (braccio corto cromosoma 3) nel 15% dei casi, con conseguente diminuita conduttanza al sodio (nella LQT3, invece, aumenta). Altri geni coinvolti?

48. PROGNOSI Dati contrastanti, soprattutto negli asintomatici; Mancano dati epidemiologici definitivi per definire il rischio di MI negli asintomatici; Incerto il ruolo dello studio elettrofisiologico.

49. COSA FARE? ICD nei sintomatici e/o con familiarità per MI; ICD negli asintomatici con TV (Loop Recorder).

50. CARDIOPATIE ELETTRICHE PRIMITIVE “RARE” √. Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica; √. S. di Lenegre (ECG seriati!); √. Fibrillazione atriale familiare; √. M. del nodo del seno idiopatica. (bradicardia sinusale inappropriata, arresto sinusale, incompetenza cronotropa)