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FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIMICROBIANOS Paula Andrea Castaño Arias Toxicología Clínica

FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIMICROBIANOS Paula Andrea Castaño Arias Toxicología Clínica. . Generalidades. Antibiótico: compuesto antibacteriano sintetizado por microorganismos Antimicrobiano: sintetizado de novo en el laboratorio

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FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIMICROBIANOS Paula Andrea Castaño Arias Toxicología Clínica

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  1. FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIMICROBIANOS Paula Andrea Castaño Arias Toxicología Clínica .

  2. Generalidades Antibiótico: compuesto antibacteriano sintetizado por microorganismos Antimicrobiano: sintetizado de novo en el laboratorio Espectro antimicrobiano: grupo de bacterias sobre los que actúa es mas amplio cuando tiene capacidad de actuar sobre varias bacterias morfológicamente diferentes Espectro amplio: betalactámicos, tetraciclinas, clorafenicol Espectro intermedio: Macrolidos, aminoglucosidos Espectro reducido: Glucopéptidos

  3. Generalidades Bactericidas: inducen muerte bacteriana betalactámicos aminoglucósidos rifamicinas glucopéptidos polimixinas fluoroquinolonas Bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano tetraciclinas cloranfenicol macrolidos lincosamidas(clindamicina) oxazolidionas (linezolid) estreptograminas Están contraindicados en pacientes inmunosuprimidos

  4. Determinación de esquemas de dosificación PK Farmacocinéticos AUC Cmax Tmax PD Farmacodinámicos MIC MBC PAE PK/PD AUC/MIC Cmax/MIC T>MIC

  5. Dependientes de concentraciónAUC/MIC 125-130 Cmax/MIC(>10) Aminoglicosidos y fluoroquinolonas (PAE) Dependientes de tiempo: Tiempo> MIC (50-100%) Betalactámicos-Carbapenems (PAE)

  6. ANTIBACTERIANOS .

  7. Clasificación por sitio de inhibición • PARED CELULAR………………… Betalactámicos, glucopéptidos, bacitracina A, cicloserina • MEMB. CELULAR……………………Polimixina B, Colistina, Daptomicina Anfotericina B, Nistatina, Ketoconazol • SINTESIS PROTEICA…………….Macrólidos, Cloramfenicol, tetraciclinas Aminoglucósidos, lincosamidas, estreptogramineas  • ALTERACIONES DNA……………Rifampicinas, Quinolonas, Metronidazol • ANTIMETABOLITOS………………………Sulfas – Trimetoprim

  8. Inhibición de la síntesis de la pared Proceso complejo de 4 etapas: • Formación del precursor n-acetil-murámico (Cicloserina) • Transporte del precursor (Bacitracina A) • Formación del polímero lineal (Vancomicina) • Transpeptidación PBP (beta-lactámicos)

  9. Inhiben la síntesis de la paredTranspeptidación PBP • Betalactámicos • Penicilinas • Cefalosporinas • Cefamicinas • Carbapenems • Monobactams • Inhibidores de betalactamasas

  10. Inhiben la síntesis de la paredTranspeptidación PBP Betalactámicos mecanismo de acción • Inhiben enzimas importantes para la síntesis de la pared bacteriana (PBPs) 4-8 • PBP2 le da la forma a los bacilos • PBP3 es importante en la división celular • Inactivan el inhibidor de las autolisinas • Requieren que las bacterias estén en crecimiento/replicación

  11. Inhiben la síntesis de la pared Betalactámicos Resistencia intrínseca a los betalactámicos (por alteración de las PBPs): Gonococo, Enterococo, H. influenzae

  12. Inhiben la síntesis de la pared Efectos adversos Betalactámicos • Reacciones alérgicas tipo I (IgE) Anafilaxia • Eritema multiforme Steven Jhonson- NET • Diarreappal/ con ampicilina (Clostridium difficile) • Pseudocolelitiasispor ceftriaxona ppal/ niños • Renal: Nefritis intersticial alérgica • Ticarcilina(sobrecarga de sodio y alcalosis hipopotasémica) • Hematología:Leucopenia/anemia hemolítica/trombocitopenia • Convulsiones: altas dosis de penicilina –imipenem • Infiltrado pulmonar con eosinofilia • Hipoprotrombinemia(N-metiltiotetrazol) Cefotetan Cefoperazona

  13. Inhiben la síntesis de la paredPenicilina Penicilinas de espectro reducido • Penicilina G: mala absorción por VO destruida por pH ácido del estómago • Penicilina G sódica (IV) (neurosifilis) • Penicilina G procaínica IM • Penicilina benzatínica IM 3-4 semanas duración (sifilis primaria y latente, faringoamigdalitis estreptocócica) • Penicilina V: se administra por VO Solo pasan la barrera hematoencefálica cuando esta inflamada Excreción renal

  14. Inhiben la síntesis de la paredPenicilinas Espectro: GRAM+ • Cocos gram + :Streptococo pyogenes, viridans, streptococo pneumonie (sensible) • Bacilos gram +:C. perfingen, C.tetani, Bacillus anthracis • Cocos gram –: Neisseria meningitisis • Anaerobios:excepto bacterides fragilis • Otros Actinomyces israelii, Treponema pallidum

  15. Inhiben la síntesis de la paredPenicilinas • Penicilinas antiestafilocócicas: Nafcilina, Oxacilina, Cloxacilina y Dicloxacilina • Cadena lateral que impide la acción de las betalactamasas producindas por Staphylococcus • Espectro igual al anterior + Staphylococcus R. penicilina USO: Staphylococcus aureus R. penicilina Resistencia (meticilino) perdida de afinidad de las PBPs

  16. Inhiben la síntesis de la paredPenicilinas • Penicilinas de amplio espectro ampicilina, amoxacilina GRAM (+)(negativos) • H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shiguella y Gardenella vaginalis • Listeria monocytogenes • Mas betalactamasas: Sulbactam – Clavulanato • Moraxella catarrhalis, anaerobios y cepas Betalactamasas+ • Amoxacilina buena biodisponibilidad oral • Ampicilina absorción incompleta por vía oral

  17. Inhiben la síntesis de la paredPenicilinas Penicilinas antipseudomonas (carboxipenicilinas) • Carbenicilina y Ticarcilina Muy activas contra Gram Negativos y poco Gram + • Pseudomona aeruginosa • Morganela • Providencia • Enterobacter

  18. Inhiben la síntesis de la paredPenicilinas Piperacilina (Ureidopenicilina) +Tazobactam • Menor carga de sodio que las carboxipenicilinas • Menor disfunción plaquetaria • Menor ajuste en pacientes con disfunción renal Mas activa contra Gram + Gram – y anaerobios Pseudomona aeruginosa Klebsiela, Bacteroides, Enterococcus faecalis

  19. Inhiben la síntesis de la paredCefalosporinas • Descubiertas en 1948 Cephalosporum acremonium • Anillo betalactámico mas estable y mas resistente a las betalactamasas • Mecanismo de acción: • Unión a las PBPs (inhiben la transpeptidación) • Inactivación del inhibidor de las autolisinas

  20. Clasificación de las cefalosporinas GRAM + Gram - Gram - Gram + Gram - Gram + Gram - Gram + anaerobias

  21. Inhiben la síntesis de la paredCefalosporinas • Efectos adversos: • Reacciones de hipersensibilidad 5% • Nauseas, vómito, diarrea, dolor abdominal • Colitis pseudomembranosa por C. difficile • Puede dar Coombs + sin hemolisis • Cefalotina a dosis altas  necrosis tubular aguda

  22. Inhiben la síntesis de la paredCarbapenémicos • Imipenem+Cilastatina • Derivado de la tienamicina • Metabolizado rápidamente por la dehidropeptidasa en túbulo próximal renal • Cilastatina inhibidor de la dehidropeptidasa • Muy resistente a la acción de las betalactamasas (inductor) • Poco paso a SNC (no en meningitis)

  23. Inhiben la síntesis de la paredCarbapenémicos • Imipenem+Cilastatina espectro • Bacterias gram +, gram -, aerobios, anaerobios • Reacciones adversas • Convulsiones en disfunción renal o antecedentes de alteraciones en el SNC • Reacciones de hipersensibilidad es rara la anafilaxia

  24. Inhiben la síntesis de la paredCarbapenémicos • Meropenem • Derivado de la tienamicina • No es sensible a la destrucción por las dehidropeptidasas renales • Mas activo contra enterobacterias P. aeruginosa • Pasa a LCR se usa en meningitis • Menos probabilidad de producir convulsiones • IV cada 8 horas en infusión por 3 horas (Pk/Pd)

  25. Inhiben la síntesis de la paredTranspeptidación PBP • Monobactams-Aztreonam • Anillo betalactámico + radicales • Resistente a betalactamasas • Selectivo contra gram negativos aeróbicos • Unión selectiva a las PBPs 3 G- • Espectro: H. influenzae N. gonorrhoea- enterobacterias

  26. Inhiben la síntesis de la paredTranspeptidación PBP • Monobactams-Aztreonam • Buena absorción IM • Unión a proteínas 60% • Excreción renal • No se modifica la dosis en insuficiencia hepática • Efectos adversos: • Reacciones de hipersensibilidad (riesgo bajo rx cruzada) • Leucopenia, trombocitopenia, anemia • Aumento transitorio de enzimas hepáticas

  27. Inhiben la síntesis de la pared Formación del polímero lineal • Glucopéptido: Vancomicina-Teicoplanina • Mecanismo de acción • Inhibe la síntesis de la pared celular por unión a la terminal D-ala D-ala (evita la formación de polimero lineal) • Bactericida • Espectro: Gram + • S.aureus S. epidermidis meticilino resistentes y enterococo

  28. Inhiben la síntesis de la pared Formación del polímero lineal • Glucopéptido: Vancomicina-Teicoplanina • Farmacocinética • Vida media 6 horas • Excreción: filtración glomerular • Administración oral mala absorción (tto Clostridium difficile) • Administración IV diluida en 2 horas: Síndrome del cuello rojo (liberación de histamina) • Efectos adversos: • Potencia la nefro y ototoxicidad de otros medicamentos

  29. Inhiben la síntesis de la paredMecanismo de resistencia

  30. Inhiben la síntesis de la pared Transporte del precursor • Bacitracina A Inhibe el transporte del pedtidoglicano • Espectro: Cocos y bacilos gram + • Solo uso tópico • El uso sistémico es nefrotóxico

  31. Inhiben la membrana celular • Daptomicina • Bactericida dependiente de la concentración • Mecanismo de acción: • Unión a la membrana bacteriana originando despolarización y perdida del potencial de membrana y muerte celular • Uso: • Bacteriemia por S. aureus, endocarditis derecha, infecciones tejidos blandos complicadas

  32. Inhiben la membrana celular Daptomicina • Farmacocinética • Vía administración IV • Unión a proteínas 92% • t1/2:8h • Excreción renal (ajustes en IRC) • Es destruida por el surfactante pulmonar • Efectos adversos: • Miopatia (CPK), neumonía eosinofílica

  33. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 30 S reversible Doxiciclina, Limeciclina, Oxitetraciclina, Minociclina, Tetraciclina- Tigeciclina(Gliciclina) Tetraciclinas: • Bacteriostáticas, unión reversible ala subunidad ribosomal 30S • Espectro: Gram + Gram – y anaerobios • Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonie, Chlamydia pneumonie, ureaplasma , Campylobacter jejuni,Vibrio cholerae, brucella, Haemophylus ducreyi, Propionibacterium acnes

  34. Inhiben la síntesis proteica Tetraciclinas

  35. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 30 S reversible Doxiciclina, Limeciclina, Oxitetraciclina, Minociclina, Tetraciclina- Tigeciclina (Gliciclina) Tetraciclinas Farmacocinética: • Absorción oral incompleta • Disminuye con Ca, Mg, Fe, Zn, hidroxido de Al • Doxiciclina y minociclina mejor absorción oral • Distribución todo el cuerpo LCR leche materna placenta • Doxiciclina se excreta por heces (se puede dar en Insuficiencia renal )

  36. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 30 S reversible • Tetraciclinas efectos adversos: • Irritación gastrointestinal • Pancreatitis, Esteatohepatitis • Vértigo • Fotosensibilidad • Colitis pseudomembranosa (clostridium difficile) • Tubulopatía proximal (S. Fanconi) si se toman vencidos • Deposito en huesos y dientes en desarrollo(decoloración) • NO DAR EN EMBARAZO - LACTANCIA - NIÑOS< 9 AÑOS

  37. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 30 S irreversible Amikacina, Estreptomicina, Gentamicina, Isepamicina, Kanamicina, Neomicina, Netilmicina, Sisomicina, Tobramicina, Espectinomicina Aminoglicosidos • Bactericidas • Concentración dependiente – PAE • Ingreso a la célula por potencial eléctrico de la membrana (NO en pH ácido o condiciones anaerobias)

  38. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 30 S irreversible • Aminoglucosidos mecanismo de acción: • Unión irreversible a la subunidad ribosomal 30S • Formación de proteínas anormales alteran la permeabilidad de la membrana (potencia la absorción de los aminoglucosidos) • Espectro: • Bacterias gram - aerobias • Potencia los betalactámicos contra enterococo, estreptococo, estafilococo

  39. Inhiben la síntesis proteica Aminoglicosidos Gentamicina-Tobramicina / Amikacina-Netilmicina

  40. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 30 S irreversible • Aminoglicosidos efectos adversos: • Nefrotoxicidad (ancianos-diabéticos) • Ototoxicidad (lesión del 8vo par) • Síntomas vestibulares: Genta - Tobramicina • Síntomas auditivos: amikacina • Bloqueo neuromuscular: hipocalcemia hipomagnesemia, anestésicos

  41. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 30 S irreversible • Aminoglicosidos interacciones: • Aminoglicosidos+betalactámicos (se inactivan) Se ponen con 1 hora de diferencia. • Potencia efectos nefrotóxicos : • AnfotericinaB, vancomicina, ciclosporina • Potencia efectos ototóxicos: • furosemida y manitol • No dar junto con bloqueantes musculares

  42. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 50 S Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina, EspiramicinaMidemicina, Rokitamicina,Roxitromicina, Telitromicina • Macrolidos mecanismo de acción • Unión reversible a la subunidad ribosomal 50S Bacteriostático No pasa BHE Se concentra en los macrofagos y leucocitos- prostata • Espectro: • Mycoplasma y Chlamidia pneumonie (Neumonías atípicas) • Chlamidia (ETS) • Germenes intracelulares • Moraxela catarrhalis, Legionela pneumophilla, H. pylori y Campylobacter jejuni

  43. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 50 S Antagonismo por competincia de sitio de acción Lincomicina, clindamicina, cloranfenicol, macrolidos

  44. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 50 S Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina, EspiramicinaMidemicina, Rokitamicina,Roxitromicina, Telitromicina • Eritromicina Gram + • Estearato de eritromicina menor absorción • Estolato de eritromicina toxicidad hepática (no en embarazo) • Etilsuccinato de eritromicina buena absorción- IM • Agonista de la motilina (efecto procinético) • Claritromicina: buena absorción GI t1/2: 3-7h • Azitromicina: • absorción oral 40% disminuye alimentos t1/2: 60 horas excreción por bilis • Menos efectos gastrointestinales

  45. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 50 S Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina, EspiramicinaMidemicina, Rokitamicina,Roxitromicina, Telitromicina • Efectos adversos : • Irritación gástrica • Diarrea ppal/ con eritromicina • Cefalea • Raros: nefritis intersticial convulsiones alteraciones en el gusto • Colestasis hepática por estolato de eritromicina • Eritromicina y Claritromicina inhiben la CYP3A4

  46. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 50 S • Clindamicina (Lincosamina) • Derivado de la lincomicina • Buena absorción oral • PAE • Espectro: cocos gram+ anaerobios (Bacteroide fragilis) • Efectos adversos: permanece en las heces 2 semanas • 20% diarrea por Clostridium difficile (tto metronidazol) • Leucopenia, agranulocitosis, ictericia, Rx hipersensibilidad

  47. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 50 S • Cloranfenicol • Aislado del Strepatomyces venezuelae • Bacteriostático de amplio espectro • Unión reversible a la subunidad ribosomal 50S • Espectro • H. influenzae, S. pneumonie, N.meningitidis, Rickettsia, Salmonella tiphy, Clostridium perfingen, Fusobacterium

  48. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 50 S • Cloranfenicol • Buena absorción vía oral • Amplia distribución a todos los tejidos LCR placenta • Metabolismo hepático • Excreción renal y leche materna • Efectos adversos • Depresión de la médula ósea (1-25000 ) /síntomas GI • Síndrome niño gris “no conjugan el cloranfenicol”

  49. Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 50 S Esteptograminas: Dalfopristina/Quinopristina 70/30 • Mecanismo de acción • Unión a la subunidad ribosomal 50S • Sinergismo bactericida • Espectro • Cocos gram + • Moraxella catarrhalis, Neisseria spp. • Mycoplasma Chlamydia pneumonie y Legionella spp

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