1 / 30

Stoffer fra naturen blir til nye medisiner

Stoffer fra naturen blir til nye medisiner. Lise-Lotte Gundersen, Kjemisk Institutt, Universitetet i Oslo. 1. Legende urter har vært kjent og brukt i “uminnelige tider” Ma Huang ( Ephedra sp) Kina ca 3000 fKr Ch’ang shang ( Dichoroa febrifuga ) Kina 2735 fKr

zarek
Download Presentation

Stoffer fra naturen blir til nye medisiner

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Stoffer fra naturen blir til nye medisiner Lise-Lotte Gundersen, Kjemisk Institutt, Universitetet i Oslo 1

  2. Legende urter har vært kjent og brukt i “uminnelige tider” • Ma Huang (Ephedra sp) Kina ca 3000 fKr • Ch’ang shang (Dichoroa febrifuga) Kina 2735 fKr • Scilla sp. Egypt ca. 1500 fKr - Behandlig av hjertesykdom • Før 1800: Planter, planteekstrakter og uorganiske forbindelser som medisiner • 1805: Morfin isolert fra opium (struktur foreslått 1935, bevist m. syntese, 1952) • 1828: Første organiske syntese - urea (Wöhler) • 1840-50: Første syntetisk-organiske forbindelser bruk i medisin • Eter (CH3CH2OCH2CH3) og kloroform (CHCl3) i anestesi 2

  3. Eksempler på tidlig isolerte naturprodukter brukt som legemiddel • Kinin (Kinatre, Cinchona pubescens; malaria) ca. 1825 • Digitoksin (Revebjelle, Digitalis purpurea; hjertesvikt, arytmier) 1841 • Kokain (Kokaplante, Erythroxylon coca; lokalbedøvende) 1860 • Benzylpenicillin (Muggsopp, penicillium notatum; antibiotika) 1941 3

  4. Naturprodukter som legemidler • Kilder • Mikroorganismer (bakterier, sopp) - Antibiotika • Planter, f.eks. morfin, kinin, taxol • Svampdyr (polycellulære “dyr”, ingen eg. organer el. cellevev) f.eks. agelasiner • Dyr, få eksempler, epibatidine fra søramerikansk frosk (Epipedobates tricolor) • Mikroorganismer, svamper, planter • Ikke imunsystem, produserer sine egne antibiotika • Sekundærmetabolitter med store strukturvariasjoner, stereokjemi! • (Sekundærmetabolitter har ingen kjent metabolsk rolle) 4

  5. Naturen lager kirale forbindelser Enantiomere / speilbildeisomere Alanin (aminosyre) 5

  6. Biomolekyler (reseptorer, enzymer): Asymmetriske • Enantiomere av legemidler etc kan ha forskjellige egenskaper mhp: • Absorbsjon (membran selektivitet) • Metabolisme • Binding til andre reseptorer / enzymer • Binding til ønsket reseptor / enzym 6

  7. Talidomid Tidligere beroligende, kvalmedempende legemiddel, fosterskader (ca. 1960) 7

  8. Naturprodukter som legemidler • Naturprodukt brukes direkte • Semisyntetiske forbindelser • Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser • Semisyntetiske legemidler • Naturprodukt har ikke helt de ønskede egenskaper • Kjemisk stabilitet • Opptak • Aktivitet • Metabolisme • Bivirkninger 8

  9. Semisyntetiske legemidler Eks.: Acetylsalisylsyre Salix alba Acetylsalicylsyre 9

  10. Semisyntetiske legemidler Eks.: Hostestillende morfinderivater Modell av morfin bundet til m-reseptor Smertestillende, ruseffekter 10

  11. Semisyntetiske legemidler .... og heroin 11

  12. Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser Totalsyntetiske smertestillende opioidanaloger f.eks. ketobemidon 12

  13. Naturprodukter som legemidler mot infeksjonssykdommer - Antibiotika • Antibiotika • Mikrobielle metabolitter, eller (semi)syntetiske analoger • Hemmer vekst av / dreper mikroorganismer i lave doser • Ikke nevneverdig toksiske for verten • Antimikrobielle kjemoterapeutika • Syntetiske forbindelser • Hemmer vekst av / dreper mikroorganismer i lave doser • Ikke nevneverdig toksiske for verten Antimikrobielle midler = Antibiotika + Antimikrob. kjemoterapeutika 13

  14. Forskjellige levede organismer Antibiotika 14

  15. Penicillin • 1928: Penicillumnotatum (= P. chrysogenum) hemmer Staph. aureus vekst • (Flemming) • 1938: Rensing av “penicillin” (Florey, Chain) • 1941: Penicillin brukt på menneske • 1943: Stor-skala produksjon penicillin • 1943: Struktur penicillin G foreslått (Chain) • 1945: Nobelprisen i medisin; Fleming, Chain, Florey • 1945: X-ray struktur penicillin G (Hodgkin) • 1957: syntese penicillin G (Sheehan) 15

  16. Sir Alexander Fleming (1881 -1955) Ernst Boris Chain (1906-1979) Sir Howard Walter Florey (1898-1968) Who was Ernest Duchesne (1874-1912) ? Thesis submitted 1897 (engl. transl.): “Contribution to the study of vital competition in micro-organisms: antagonism between moulds and microbes” 16

  17. Andre antibiotika (antibakterielle) 1947: Kloramfenikol 1944: Streptomycin (aminoglykosid) Første legemiddel mot tuberkulose 1948: Klortetrasyklin (tetracyklin) 1945: Cefalosporin C (cefalosporin) 1950: Picromycin (makrolid) Bacitracin (peptid) 1959: Rifamycin (ansamycins) US Surgeon General, 1967: “The war against infectious diseases has been won” 17

  18. Nye og “gjennoppståtte” infeksjonssykdommer ca. 1980 (AIDS)-dd. 18 Nature2004, 430, 242

  19. >25% av alle dødsfall i verden skyldes infeksjoner Nature2004, 430, 242 • Nye klasser antibakterielle midler 1962: • Linezolide (oxazolidinone) FDA: 2000; N. 2002 • Daptomycin (syklisk lipopeptid) FDA: 2003, N 2006 19

  20. Tall fra 2004: • 506 kommet langt i klinisk utprøving (15 største legemiddelfirmaer) • 6 antibakterielle (alle derivater av kjente antibakterielle forbindelser.) • 4 legemidler mot potensproblemer Nature 2004, 431, 892: “Antibiotics are the worst sort of pharmaceuticals because they cure the disease” 20

  21. Fra egen forskning: Purine-holdige antimikrobielle naturprodukter fra marine svamper Agelasiner Agelasiminer Asmariner 21

  22. Marine svamper ? 22

  23. Agelasiner • Isolert fra marine svamper (Agelas sp.) • 11 forb. (Agelasin A - I, epiagelasin C and agelin B) kjent pr. idag • Total-syntese i andre grupper: Agelasine A, B and C, og (±)agelasine F • Bioactivities: • Cytotoksisk • Antimikrobiell • Hemming av Na,K-ATPase Brown Tube Sponge: Agelas sp. 2.5 feet long 23

  24. Syntetiske utfordringer • Bygge sidekjede • Sette sidekjeden på riktig N i purinet Salvie 24

  25. Syntetiske utfordringer • Bygge sidekjede • Sette sidekjeden på riktig N i purinet Syntetisk analog, vel så god bioaktivitet som naturlig forekommende agelasiner 25

  26. Antimikrobielle effekter 26

  27. Tuberculosis (TB) • Bakterieinfeksjon (Mycobacterium tuberculosis) • Før 1950: 50% av alle syke døde • Første effektive legemiddel: Streptomycin (1943) - Toksisk • Flere mindre toksiske legemidler utviklet ca 1950-1962 WHO (1993): TB a “global emergency” • AIDS • Resistente stammer • Migrering • Fattigdon • Ca 3 mill døde / år Agelas dispar 27

  28. Aktivitet mot sykdomsfremkallende protozoer Tropiske sykdommer chloroquine 0.04 g/mL miltefosine 0.24 g/mL benznidazole 0.25 g/mL melarsoprol 0.005 g/mL 28

  29. Viceral Leichmaniasis / Kala azar / Black Fewer • Infeksjon - Leichmania donovani s.l. (protozoa) • Overføres av sandfluer • Dødelig hvis ubehandlet; 59.000 døde/år • Behandlig: Langvarig med antimon-forbindelser • (under utprøving miltefosin, amfotericin B) • Utbredelse: >90% i Bangladesh, Brasil, India, Sudan Chagas disease / Amerikansk sovesyke • Infeksjon - Trypanosoma cruzi (protozoa) • Overføres av teger • Dødelig hvis ikke behandlet raskt (ofte lang latent periode); 13.000 døde/år • Behandlig: Nifurtimox el. benznidazol, men behandl. må starte raskt • Utbredelse: Sør- og Mellom-amerika 29

  30. Takk til • Syntese • Dr. Anne Kristin Bakkestuen • Veronika Ernst • Anthony James • Dr. Edyta Nagrodzka • Dr. Agnes Prozenyak • Heidi Roggen • Linda W. Tangen • Dr. Bibigul T. Utenova • Dr. Anders Vik • Bioaktivitet • Prof. Lars Bohlin • Dr. Colin Charnock • Erik Hedner • TAACF • WHO • Finansiering • NFR • UiO 30

More Related