Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner

1. Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner Lise-Lotte Gundersen, Kjemisk Institutt, Universitetet i Oslo 1

2. Organisk-kjemikeres rolle i utvikling av nye legemidler: • Finne / lage nye strukturer, helst med nye virkningsmekanismer • Isolere naturprodukter • Syntese av naturprodukter • Syntese av analoger av naturprodukter • Syntese av ikke-naturlig forekommende forbindelser • Screening • Design 2

3. Legemidler fra naturstoffer • Historikk • Semisyntetiske forbindelser etc. • Antibiotika • Definisjon • Historikk • Egene forskning • Kariere i organisk syntese / legemiddelkjemi • Utdanning og arbeidsmuligheter Kl 13.00 Aurora Voje Fra MatNat Fakultetet Foredrag om mulighetene med realfag ved UiO, med særlig vekt på Kjemi, samt litt om jobbmuligheter og "livet" som student. Kl. 13.30 Kort besøk på syntese lab. Slutt senest 14.00 3

4. Legende urter har vært kjent og brukt i “uminnelige tider” • Ma Huang (Ephedra sp) Kina ca 3000 fKr • Ch’ang shang (Dichoroa febrifuga) Kina 2735 fKr • Scilla sp. Egypt ca. 1500 fKr - Behandlig av hjertesykdom • Før 1800: Planter, planteekstrakter og uorganiske forbindelser som medisiner • 1805: Morfin isolert fra opium (struktur foreslått 1935, bevist m. syntese, 1952) • 1828: Første organiske syntese - urea (Wöhler) • 1840-50: Første syntetisk-organiske forbindelser bruk i medisin • Eter (CH3CH2OCH2CH3) og kloroform (CHCl3) i anestesi 4

5. Eksempler på tidlig isolerte naturprodukter brukt som legemiddel • Kinin (Kinatre, Cinchona pubescens; malaria) ca. 1825 • Digitoksin (Revebjelle, Digitalis purpurea; hjertesvikt, arytmier) 1841 • Kokain (Kokaplante, Erythroxylon coca; lokalbedøvende) 1860 • Benzylpenicillin (Muggsopp, penicillium notatum; antibiotika) 1941 5

6. Naturprodukter som legemidler • Kilder • Mikroorganismer (bakterier, sopp) - Antibiotika • Planter, f.eks. morfin, kinin, taxol • Svampdyr (polycellulære “dyr”, ingen eg. organer el. cellevev) f.eks. agelasiner • Dyr, få eksempler, epibatidine fra søramerikansk frosk (Epipedobates tricolor) • Mikroorganismer, svamper, planter • Ikke imunsystem, produserer sine egne antibiotika • Sekundærmetabolitter med store strukturvariasjoner, stereokjemi! • (Sekundærmetabolitter har ingen kjent metabolsk rolle) 6

7. Naturen lager kirale forbindelser Enantiomere / speilbildeisomere Alanin (aminosyre) 7

8. Biomolekyler (reseptorer, enzymer): Asymmetriske • Enantiomere av legemidler etc kan ha forskjellige egenskaper mhp: • Absorbsjon (membran selektivitet) • Metabolisme • Binding til andre reseptorer / enzymer • Binding til ønsket reseptor / enzym 8

9. Talidomid Tidligere beroligende, kvalmedempende legemiddel, fosterskader (ca. 1960) 9

10. Naturprodukter som legemidler • Naturprodukt brukes direkte • Semisyntetiske forbindelser • Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser • Semisyntetiske legemidler • Naturprodukt har ikke helt de ønskede egenskaper • Kjemisk stabilitet • Opptak • Aktivitet • Metabolisme • Bivirkninger 10

11. Semisyntetiske legemidler Eks.: Acetylsalisylsyre Salix alba Acetylsalicylsyre 11

12. Semisyntetiske legemidler Eks.: Hostestillende morfinderivater Modell av morfin bundet til m-reseptor Smertestillende, ruseffekter 12

13. Semisyntetiske legemidler .... og heroin 13

14. Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser Totalsyntetiske smertestillende opioidanaloger f.eks. ketobemidon 14

15. Naturprodukter som legemidler mot infeksjonssykdommer - Antibiotika • Antibiotika • Mikrobielle metabolitter, eller (semi)syntetiske analoger • Hemmer vekst av / dreper mikroorganismer i lave doser • Ikke nevneverdig toksiske for verten 15

16. Forskjellige levede organismer Antibiotika 16

17. Penicillin • 1928: Penicillumnotatum (= P. chrysogenum) hemmer Staph. aureus vekst • (Flemming) • 1938: Rensing av “penicillin” (Florey, Chain) • 1941: Penicillin brukt på menneske • 1943: Stor-skala produksjon penicillin • 1943: Struktur penicillin G foreslått (Chain) • 1945: Nobelprisen i medisin; Fleming, Chain, Florey • 1945: X-ray struktur penicillin G (Hodgkin) • 1957: syntese penicillin G (Sheehan) 17

18. Sir Alexander Fleming (1881 -1955) Ernst Boris Chain (1906-1979) Sir Howard Walter Florey (1898-1968) Who was Ernest Duchesne (1874-1912) ? Thesis submitted 1897 (engl. transl.): “Contribution to the study of vital competition in micro-organisms: antagonism between moulds and microbes” 18

19. Andre antibiotika (antibakterielle) 1947: Kloramfenikol 1944: Streptomycin (aminoglykosid) Første legemiddel mot tuberkulose 1948: Klortetrasyklin (tetracyklin) 1945: Cefalosporin C (cefalosporin) 1950: Picromycin (makrolid) Bacitracin (peptid) 1959: Rifamycin (ansamycins) US Surgeon General, 1967: “The war against infectious diseases has been won” 19

20. Nye og “gjennoppståtte” infeksjonssykdommer ca. 1980 (AIDS)-dd. 20 Nature2004, 430, 242

21. >25% av alle dødsfall i verden skyldes infeksjoner Nature2004, 430, 242 • Nye klasser antibakterielle midler 1962: • Linezolide (oxazolidinone) FDA: 2000; N. 2002 • Daptomycin (syklisk lipopeptid) FDA: 2003, N 2006 21

22. Tall fra 2004: • 506 kommet langt i klinisk utprøving (15 største legemiddelfirmaer) • 6 antibakterielle (alle derivater av kjente antibakterielle forbindelser.) • 4 legemidler mot potensproblemer Nature 2004, 431, 892: “Antibiotics are the worst sort of pharmaceuticals because they cure the disease” 22

23. Resistens Bakterier lever kort og muterer ofte - før el. senere resistente stammer • Resistens mekanismer • Produksjon av enzymer som • bryter ned legemiddel • Endre struktur biologisk målmolekyl • Utvikle mekanismer for å pumpe • legemiddel ut igjen av cellen • Unødig bruk / feilbruk • Dyrefor 23

24. Fra egen forskning: Purine-holdige antimikrobielle naturprodukter fra marine svamper Agelasiner Agelasiminer Asmariner 24

25. Marine svamper ? 25

26. Agelasiner • Isolert fra marine svamper (Agelas sp.) • 11 forb. (Agelasin A - I, epiagelasin C and agelin B) kjent pr. idag Brown Tube Sponge: Agelas sp. 2.5 feet long 26

27. Syntetiske utfordringer • Bygge sidekjede • Sette sidekjeden på riktig N i purinet Salvie 27

28. Syntetiske utfordringer • Bygge sidekjede • Sette sidekjeden på riktig N i purinet Syntetisk analog, vel så god bioaktivitet som naturlig forekommende agelasiner 28

29. Antimikrobielle effekter Hemmende effekt på mange forskjellige bakterier også Mycobacterium tuberculosis (tuberkulosebakterien) WHO (1993): TB a “global emergency” • AIDS • Resistente stammer • Migrering • Fattigdon • Ca 3 mill døde / år Aktivitet mot sykdomsfremkallende sopp og protozoer Tropiske sykdommer 29

30. Viceral Leichmaniasis / Kala azar / Black Fewer • Infeksjon - Leichmania donovani s.l. (protozoa) • Overføres av sandfluer • Dødelig hvis ubehandlet; 59.000 døde/år • Behandlig: Langvarig med antimon-forbindelser • (under utprøving miltefosin, amfotericin B) • Utbredelse: >90% i Bangladesh, Brasil, India, Sudan Chagas disease / Amerikansk sovesyke • Infeksjon - Trypanosoma cruzi (protozoa) • Overføres av teger • Dødelig hvis ikke behandlet raskt (ofte lang latent periode); 13.000 døde/år • Behandlig: Nifurtimox el. benznidazol, men behandl. må starte raskt • Utbredelse: Sør- og Mellom-amerika 30

31. Master i organisk syntese • (av potensielle legemidler) • Bakgrunn (Bs grad) • Kjemi • Farmasi • Molekylærbiologi • Oppgaver • Synteseplanlegging • Fremstilling • Rensing • Strukturoppklaring • Samarbeid biologisk / medisinske miljøer • Fremtid • Industri (eks., GE Healtcare, Alpharma, Borregaard, Synthetica) • Undervisning • Offentlig virksomhet • PhD studier 31