INSUFFISANCE OVARIENNE PREMATUREE

1. INSUFFISANCE OVARIENNE PREMATUREE Julie BENARD, DES, mars 2010

2. Cas clinique • Mme F. 25 ans consulte pour aménorrhée secondaire. Elle se plaint de bouffées de chaleur. Elle a comme antécédents une maladie de Hashimoto traitée par du Lévothyrox. Elle mesure 165 cm et pèse 57 kg. Dans ses antécédents familiaux: cancer du sein à 65 ans chez la grand-mère paternelle.

3. Rappeler les éléments de diagnostic étiologique de cette aménorrhée. • Rappeler la définition et les principales étiologies de l’insuffisance ovarienne prématurée. • Prise en charge thérapeutique de l’aménorrhée et modalités de suivi. • Prise en charge de l’infertilité.

4. Aménorrhée secondaire • Etiologies: grossesse, causes hypothalamiques (fonctionnelles ) hypophysaires, SOPK, hyperprolactinémie, causes cervico-utérines, POF • ATCD personnels: curetage(s), maladies chroniques, radiothérapie • ATCD familiaux • Évaluation nutritionnelle • Prise médicamenteuse

5. Examen clinique: BMI, signes d’hyperandrogénie, galactorrhée • Examens biologiques : bHCG, PRL, FSH, LH, estradiolémie, testostérone • Echographie pelvienne

6. Définition de l’insuffisance ovarienne prématurée (POF) • Origine périphérique, hypogonadisme hypergonadotrope • Aménorrhée primaire ou secondaire • Avant l’âge de 40 ans • Taux de FSH > 30 mUI/l (40) à 2 reprises à 1 mois d’intervalle • Forme avec impubérisme et aménorrhée primaire +/- retard de croissance • Forme avec aménorrhée secondaire, caractères sexuels secondaires présents • Prévalence 1-2 %

7. Physiopathologie • Atrésie folliculaire ou apoptose accélérée Causes toxiques Turner, pré-mutation FMR1, Galactosémie • Blocage de la maturation folliculaire Causes auto-immunes BPES Mutation inactivatrice du gène du récepteur de la FSH, de la LH Déficits enzymatiques • Déplétion primitive du stock de follicules primaires (le plus rare) • Défaut de sélection

8. Etiologies • Idiopathique 90 % • Causes génétiques : Turner, Prémutation FMR1, BPES, … • Causes auto-immunes: isolée ou association de MAI, APECED, … • Causes toxiques, iatrogènes : chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie…

9. Syndrome de Turner • 150 naissances /an en France • Caryotype 45 XO ou mosaïque ou délétions • petite taille • Insuffisance ovarienne variable • Syndrome dysmorphique • Malformations rénales, cardiaques, osseuses • Endocrinopathies (hypothyroïdie)

10. Blépharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome (BPES) • Autosomique dominante, rare • Gène FOXL2 (locus 3q23) • Syndrome malformatif ophtalmologique - réduction des fentes palpébrales (blépharophimosis) - ptosis - épicanthus inverse • Si isolé BPES type II • + insuffisance ovarienne BPES type I (tableau clinique de résistance ovarienne aux gonadotrophines) hypogonadisme hypergonadotrope

11. Syndrome de l’X fragile • Répétition anormale de triplets CGG en amont du gène (locus Xq27.3) • Sujet atteint > 200 triplets • Sujet prémuté, asymptomatique 60-200 • Association entre prémutation X-FRA et POF (15 % des prémutées) • Recommandations de la SOGC • consentement avant test génétique • ATCD familiaux de Syndrome de l’X-FRA, de retard mental chez des mâles ou de POF • ATCD personnel d’autisme, de retard mental • ATCD personnels d’infertilité avec FSH élevée

12. Polyendocrinopathie de type I APECED • Autosomique récessif • Gène AIRE (21q22-3) Endocrinopathies (IS, hypoparaT, POF (60 %), diabète type I, hypothyroïdie...) + atteinte ectodermique (vitiligo, alopécie, dystrophie unguéale…) + candidose cutanéo-muqueuse chronique APS II POF dans 10 % des cas

13. Mutation du gène du FSH-R • Locus 2p11 • Mutation inactivatrice Aménorrhée I + ovaires de taille subnormale + follicules au stade pré-antral • Cas rares (Finlande +++) • PEC de l’infertilité: accessible à une MIV

14. Auto-immunité • Origine auto-immune difficile à démontrer • Contexte familial ++, présence de pathologie AI Dosage Ac ? • Anti ovaires: pas d’intérêt, non Sp Pas de valeur diag, pronostic ou thérapeutique • Anticorps anti-cellules productrices de stéroïdes, anti-surrénales • Corticoïdes pas d’utilité prouvée Forges et al, 2004, Hum Reprod Update

15. Clinique • Manifestations vaso-motrices : bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, érythème de la tête et du cou • Signes d’hypoestrogénie: sécheresse vaginale, dyspareunies, incontinence urinaire, dysurie • Trouble de l’humeur • Modifications cutanéo-muqueuses et phanériennes • À long terme, ostéopénie, ostéoporose avec risques de fractures • Risque cardio-vasculaire augmenté

16. Démarche étiologique (1)Anamnèse • ATCD familiaux: âge de la ménopause, cas d’IOP pathologies auto-immunes, retards mentaux… FAIRE ARBRE GENEALOGIQUE • ATCD personnels: chimiothérapie, radiothérapie, maladie auto-immune • Âge de la ménarche, historique des cycles menstruels, date de l’aménorrhée

17. Démarche étiologique (2)Examen clinique • Syndrome dysmorphique • Retard de croissance • Caractères sexuels secondaires • Examen gynécologique: trophicité vaginale • En faveur d’une pathologie auto-immune associées: goître, frilosité, prise de poids constipation, mélanodermie

18. Démarche étiologique (3)Signes d’orientation étiologique • Retards mentaux chez les garçons de la famille  Prémutation de l’X fragile • Petite taille, dysmorphie  Turner • Syndrome malformatif ophtalmique, chirurgies palpébrales dans l’enfance  BPES …

19. Démarche étiologique (4)Examens complémentaires • FSH, (LH), estradiol • TSH, Ac anti-TPO, Ac anti-TG • Glycémie à jeun, calcémie, cortisolémie • Caryotype: anomalie du X, recherche de la prémutation FMR1 (I: cas familiaux d’IOP, ATCD familiaux de retard mental) • Echographie pelvienne : V ovaire, follicules • Appréciation de la réserve ovarienne: AMH, inhibine B • Enquête dans la famille du cas

21. Complications • Conséquences physiques, fonctionnelles et psychologiques • Infertilité • Conséquences métaboliques, cardiovasculaires et osseuses

22. Bachelot et al. Eur Jour of Endocrinol, 2009 • 357 patientes entre 1997-2008 • Caractéristiques cliniques et hormonales • Ovaires: écho, biopsies • Étude génétique • Ostéodensitométrie

23. Bachelot et al. Eur Jour of Endocrinol, 2009Résultats • 76 % cas puberté normale et aménorrhée II • 14 % histoire familiale • 14 % auto-imunité • < 10 % cause identifiée • Anom chr X: 8 patientes, pré-mutation FMR 1: 8 patientes, mutation gène FSHR:1 patiente • 71 % cas absence de follicules • 43 % ostéopénie

24. Objectifs de la prise en charge • Substitution hormonale • Prise en charge de l’infertilité 3-10 % grossesse spontanée • Prise en charge psychologique • Informer du diagnostic, utiliser les bons termes • Expliquer la prise en charge • Conseil génétique

25. Prise en charge de l’aménorrhée primaire (1) • Développement mammaire • Compenser la carence oestrogénique • Sans stopper la croissance

26. Prise en charge de l’aménorrhée primaire (2) • Faibles doses d’estrogènes,  progressive 17--estradiol par voie orale ou cutanée Ex: Provames 1 mg, 1/4 cp/j Vers l’âge de 14 ans ( risque de maturation osseuse précoce , sauf si traitement par GH) • Ajout d’un traitement progestatif (au moins 10 j/mois) après 2 ans de ttt estrogénique (séparément ou en association) Ex: Utrogestan 100 mg 2 cp/j

27. Prise en charge de l’aménorrhée secondaire (1) • Compenser la carence oestrogénique • Éviter l’hyperplasie endométriale et d’AK • Non contraceptif • Si pas de désir de grossesse: contraception oestroprogestative • Jusqu’à l’âge physiologique de la ménopause Après 50 ans , balance bénéfice/risque cancer du sein

28. Prise en charge de l’aménorrhée secondaire (2) • Ethinylestradiol ou 17--estradiol po ou cutané Ex: Oromone 2mg/j • Progestatifs 12 j/mois ou continu Ex: Surgestone 0,250 mg 1 cp/j • Associations pilule • Préférence de la patiente • ATTENTION aux CI des Estrogènes

29. Règles hygiéno-diététiques • Arrêt du tabac • Régime riche en calcium • Vitamine D, biphosphonates • Activité physique régulière maintien de la masse osseuse

30. Suivi • Clinique : amélioration des bouffées de chaleur • Ostéodensitométrie: lors du dg puis tous les 2-3 ans • Bilan lipidique • Bilan thyroïdien • FCV, mammographie

31. Prise en charge de l’infertilité • Taux de grossesse spontanée faible (1-5 %) • FIV avec don d’ovocytes • Taux de grossesses 25 à 40 % par cycle • Possibilités de préservation de la fertilité?

32. Préservation de la fertilité • Indications - classiques traitement gonadotoxiques - autres … • Stimulation (sauf pathologie hormonodpdte) • Congélation ovocytes ou d’embryons (si en couple) • Ovariectomie totale ou partielle unilatérale puis cryopréservation de fragments ovariens • Réimplantation orthotopique ou hétérotopique • Discuter dans les POF génétiques Ex Turner avec atteinte modérée (follicules présents) (même avant la puberté)

33. Préservation de la fertilité dans les syndromes de Turner • 57 patientes, follicules dans 26 % des cas • Présence de follicules corrélée à: - caryotype - taux normaux de FSH - AMH > 2 pmol/l - ménarche spontanée - signes de puberté spontanés • Possibilités de préservation de fertilité • vers 13-14 ans, compréhension possible • Pas de garantie de résultats • Grossesse à risque • Conseil génétique DPI DPN Borgström et al, 2009, J Clin Endocrinol Metab.

34. Perspectives • Nombreux gènes candidats : BMP 15, GDF9… • Diagnostic précoce • Amélioration des connaissances sur la physiopathologie • Stratégies de préservation de la fertilité

35. Bibliographie • Christin-Maitre S, Pasquier M, Donadille B, Boucahrd P. Premature ovarian failure. Ann Endocrinol 2006;67:557-66 • R Braham S Christin-Maitre. Insuffisance Ovarienne Prématurée. EMC, • Christin-Maitre S, Braham R. General Mechanisms of premature ovarian failure and clinical check-up. Gynecol Obstet Fertil. 2008 Sep;36(9):857-61 • Bachelot et al. Phenotyping and genetic studies of 357 consecutive patients presenting with premature ovarian failure. Eur Jour of Endocrinol 2009; 161: 179-187. • Forges et al. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology. Hum Reprod Update, 2004 Vol.10, No.2 pp. 163-175. • Borgström et al. Fertility preservation in girls with Turner syndrome:prognostic signs of the presence of ovarian follicles. J Clin Endocrinol Metab. January 2009, 94(1):74-80. • R.L. Humbel. Maladies auto-immunes des glandes endocrines. GEAI, oct 2002, N°5. • Christin-Maitre et al. The role of hormone replacement therapy in the management of premature ovarian failure. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008 february; 4 (2): 60-1. • Reyss A.C., Christin-Maitre S. Les gènes et l’insuffisance ovarienne prématurée. Medecine de la reproduction 2006, vol.8, n°3, 225-231. • SOGC, CCMG. Fragile X testing in obstetrics and gynaecology in Canada. J Obstet Gynaecol Can. 2008 Sep;30(9): 837-46.