Respiratoire

1. Respiratoire

2. Contexte et schéma Étude PRORATA • L’indication et la durée de l’antibiothérapie en réanimation peuvent-elles être guidées par le dosage de procalcitonine (PCT) afin de réduire l’exposition aux antibiotiques sans impact pronostique ? • Étude comparative randomisée incluant tout patient admis en réanimation pour suspicion d’infection bactérienne • Groupe PCT : algorithme d’instauration (≥ 0,5 µg/l) et algorithme d’interruption de l’antibiothérapie (diminution ≥ 80 % ou < 0,5 µg/l) versus • Groupe contrôle : antibiothérapie fondée sur les protocoles internationaux consensuels • 2 objectifs principaux • Non-infériorité en termes de mortalité à J28 et J60 • Supériorité en termes de jours sans antibiotique à J28 D'après Bouadma L et al., Lancet 2010;375:463-74.

3. Résultats Étude PRORATA • 621 patients inclus dans l’analyse (PCT, n = 307 versus Contrôles, n = 314) • Médicaux : 89,4 % • Choc septique : 43 % • Ventilation mécanique : 67,5 % • Infection respiratoire : 72,7 % (35,8 % PAVM) • Infections microbiologiquement documentées : 213 versus 222 • Écarts au protocole • PCT : 53 % (n = 162) : AB instaurée mais non recommandée (30 %), AB recommandée mais non instaurée (2 %), arrêt AB plus précoce (18 %), poursuite AB injustifiée (50 %) • Contrôles : 45 % (n = 141) : AB non débutée (10 %), AB raccourcie (32 %), AB prolongée (58 %) PAVM : pneumopathie acquise au cours de la ventilation mécanique ; AB : antibiothérapie. D'après Bouadma L et al., Lancet 2010;375:463-74.

4. Résultats Étude PRORATA Acquisition bactérie multirésistante (BMR) identique dans les 2 bras (17,9 % versus 16,6 %) mais pas de recherche systématique de colonisation Mortalité : pas de différence significative Exposition antibiotique : – 23 % p < 0,0001 D'après Bouadma L et al., Lancet 2010;375:463-74.

5. Contexte et schéma Études FOCUS TOC : test of cure. • Près de 20 % des pneumonies aiguës communautaires (PAC) sont liées à Streptococcus pneumoniae. L’émergence de souches de sensibilité diminuée à la pénicilline a conduit à recommander, pour les formes les plus graves, le recours aux céphalosporines injectables de 3e génération • FOCUS 1 et 2 : 2 études comparatives randomisées de non-infériorité évaluant ceftaroline (600 mg x 2/j) versus ceftriaxone (1 g/j) au cours de PAC sévères (Fine III ou IV) hospitalisées en dehors de la réanimation • Traitement de 5 à 7 jours, évaluation 8 à 15 jours après la fin du traitement (TOC) • Objectifs principaux : réponses cliniques dans les populations d’efficacité en ITT modifiée (MITTE : patients de classe III ou IV de Fine ayant reçu au moins 1 dose) et cliniquement évaluable (CE : MITTE avec tous les critères d’évaluation) D'après File TM et al. Clin Infect Dis 2010;51:1395-405.

6. Résultats Études FOCUS • 1 228 patients inclus dans l’analyse (614 dans chaque bras, population MITT) • Population MITTE : n = 580 (ceftaroline) versus n = 573 (ceftriaxone) • Population CE : n = 459 (ceftaroline) versus n = 449 (ceftriaxone) • Âge > 75 ans : 24 %, sex-ratio = 1,7 • Documentation microbiologique : 26,9 % (n = 165) versus 27,4 % (n = 168) • Infection monomicrobienne : 88 % • Pneumocoque : 41,7 %, Haemophilus sp = 23,7 %, Staphylococcus aureus = 16,5 % • CMI90 des pneumocoques isolés (n = 24 versus 27) : ≤ 0,015 (ceftaroline) versus 1 mg/l (ceftriaxone) • Éradication des pneumocoques : 85,5 % versus 68,6 % • Tolérance (effets indésirables > 3 %) • Diarrhée (3,1 % versus 1,5 %), aucun cas de Clostridium difficile • Test de Coombs direct positif (10 % versus 5 %) sans hémolyse significative D'après File TM et al. Clin Infect Dis 2010;51:1395-405.

7. Résultats Études FOCUS Non-infériorité démontrée ∆ +6,7 [1,6-11,8] ∆ +6,0 [1,4-10,7] n = 479/439 n = 15/12 n = 387/349 D'après File TM et al. Clin Infect Dis 2010;51:1395-405.

8. Contexte et schéma Études ATTAIN • L’incidence des pneumonies nosocomiales liées à S. aureus (notamment résistant à la méticilline [SARM]) encourage le recours à une antibiothérapie anti-Gram positif reposant soit sur la vancomycine, soit sur le linézolide • ATTAIN 1 et 2 : 2 études comparatives randomisées de non-infériorité évaluant télavancine (10 mg/kg/j avec dosages systématiques) versus vancomycine (1 g x 2/j avec dosages facultatifs) au cours de pneumonies nosocomiales à Gram positif • Traitement de 7 à 21 jours, évaluation 7 à 14 jours après la fin du traitement • Objectifs principaux : réponses cliniques dans les populations ITT modifiées (MITT : patients ayant reçu au moins 1 dose) et CE • Objectif secondaire : supériorité en termes de réponse clinique dans le sous-groupe des pneumonies documentées à SARM D'après Rubinstein E et al. Clin Infect Dis 2011;52:31-40.

9. Résultats Études ATTAIN • 1 503 patients inclus dans l’analyse (population MITT) • Population MITT : n = 749 (télavancine) versus n = 754 (vancomycine) • Population CE : n = 312 (télavancine) versus n = 342 (vancomycine) • Patients admis en réanimation = 58 %, chocs septiques = 4,7 %, PAVM = 28 %, SDRA = 4,2 % • Documentation microbiologique : 100 % Gram positif (isolé dans 73 % ou associé à un BGN dans 27 % des cas) • S. aureus dans 90 % des cas (SARM dans 60 % des cas), CMI90 pour S. aureus seul : 0,5 mg/l (télavancine) versus 1 mg/l (vancomycine) • Dosages de vancomycine pour adaptation posologique : 30 % (concentration résiduelle moyenne ≥ 5 mg/l pour 94 %) • Tolérance télavancine < vancomycine • Effets indésirables sévères et liés au traitement plus fréquents • Élévations de créatininémie et IR plus fréquentes SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë ; BGN : bacille à Gram négatif ; IR : insuffisance rénale. D'après Rubinstein E et al. Clin Infect Dis 2011;52:31-40.

10. Résultats Études ATTAIN Non-infériorité de la télavancine démontrée Supériorité de la télavancine dans les SARM non démontrée ∆ -0,7 [-5,6-4,3] ∆ +1,7 [-4,3-7,7] ∆ +0,4 [-9,5-10,4] NS n = 257/276 n = 104/115 n = 150/140 n = 441/449 D'après Rubinstein E et al. Clin Infect Dis 2011;52:31-40.

11. Contexte et schéma Étude ZEPHyR • Les recommandations actuelles pour le traitement des pneumonies nosocomiales à SARM reposent sur la vancomycine ou le linézolide. La supériorité supposée de ce dernier n’est pas formellement démontrée. • ZEPHyR : étude comparative randomisée de non-infériorité avec hypothèse de supériorité du linézolide (600 mg x 2/j) versus vancomycine (15 mg/kg x 2/j avec dosages systématiques) au cours de pneumonies nosocomiales à SARM • Traitement de 7 à 21 jours, évaluation 15 à 21 jours après la fin du traitement (fin d’étude) • Objectif principal : réponse clinique des patients CE (per protocole) en fin d’étude D’après Kunkel M et al. IDSA 2010, abstract 5047, actualisé.

12. Résultats préliminaires Étude ZEPHyR • 391 patients analysables (sur 448 randomisés) • Population MITT : n = 186 (linézolide) versus n = 205 (vancomycine) • Population CE : n = 165 (linézolide) versus n = 174 (vancomycine) • Sex-ratio = 1,9, PAVM = 63 %, bactériémie = 8,6 % • Documentation microbiologique : 100 % SARM • Tolérance D’après Kunkel M et al. IDSA 2010, abstract 5047, actualisé.

13. Résultats Étude ZEPHyR Non-infériorité et supériorité du linézolide démontrées n = 165/174 n = 102/92 n = 94/100 D’après Kunkel M et al. IDSA 2010, abstract 5047, actualisé.

14. En résumé, pour la pratique • Étude PRORATA • Le dosage de la PCT en réanimation, notamment au cours des infections respiratoires, est une aide à la conduite de l’antibiothérapie • Études FOCUS • La ceftaroline est une alternative à la ceftriaxone pour le traitement des PAC sévères • Études ATTAIN • La télavancine est une alternative à la vancomycine pour le traitement des pneumonies nosocomiales à Gram positif, au prix d’effets indésirables plus fréquents • Étude ZEPHyR • La supériorité du linézolide sur la vancomycine se confirme pour le traitement des pneumonies nosocomiales à SARM avec une bonne tolérance