Boala Devic cadru nosologic actual

1. Boala Devic cadru nosologic actual Conf. dr. Cuciureanu Dan UMF “Gr. T. Popa” Iaşi Disciplina Neurologie

2. Neuromielita optică - “ boala Devic” • 1870 - Albutt T. (asocierea mielitei cu nevrita optică) • 1880 – Erb W. (prima descriere detaliată) • 1894 - Devic (17 cazuri)sistematizează. • 1894 Fernand Gault - "De la neuromyélite optiqueaiguë“ • 1927 – Beck G– evoluţie remitentă. Eugène Devic (1858–1930)

3. Este NMO sau nu o formă distinctă de boală demielinizantă a sistemului nervos ? Neuromielita optica – boala Devic este o afecţiune rară, demielinizantă, mediată imun, a sistemului nervos central, ce afectează predilect maduva spinării şi nervii optici. Cauze de confuzie cu scleroza multiplă sau cu alte boli demielinizante autoimune: • semne clinice asemanătoare; • susceptibilitatea pacienţilor cu NMO de a exprima un număr variat deautoanticorpi.

4. Epidemiologie- insuficient cunoscută • predomină la femei (80-90 %); 3-1 • este prezentă în toată lumea ( nu predomină în zona temperatî şi la caucazieni) cu o frecvenţă mai mare la africani şi la asiatici; • rarăîn Vest (1 caz din 200 cazuri de boli demielinizante în UK); Jacob A, Das K, Nicholas R et al, 2005 • din copilărie până în decada a IX-a; • debut ~ 29 ani (1-54 ani) – forme monofazice şi 39 ani (6-72 ani) pentru formele cu recăderi; Wingerchuk DM,et al, 1999 • susceptibilitatea genetică este doar sugerată: alele HLA-DPB1*0501 mai frecvent asociate cu Devic decât HLA-DRB1*1501 în SM. Fukazawa T et al, Tissue Antigens ,2000

5. PATOGENIA: UMORALA Rolul mecanismelor umorale este susţinut de: 1. Aspectul anatomo-patologic (depozite de Ig G si Ig M care coexistă cu depozite ale produşilor activaţi ai complementului, dispuse vasculocentric în jurul vaselor sanguine îngrosate şi hialinizate), sugerând existenţa unui atac îndreptat împotriva unui antigen din spaţiul perivascular. 2.asemănarea cu EAE indusă de MOG (glicoproteina oligodendrocitară mielinică) 3. asocierea cu alte boli autoimune (LES, sd. Sjogren); 4. răspunsul favorabil la plasmafereză. LucchinettiFC et al, Brain, 2002, 125;7:1450-1461

6. PATOGENIE Atacul iniţial se produce la nivelul spaţiului perivascular fiind îndreptat împotriva unui antigen vascular, identificat ulterior a fi aquaporina 4. Cuplarea autoanticorpilor specifici (denumiţi IgG NMO) determină activarea complementului cu recrutarea macrofagelor activate în spaţiul perivascular. Împreună eozinofilele şi neutrofilele vor produce local citokine, proteaze, radicali liberi care vor contribui la leziunile vasculare şi parenchimatoase determinând o distrucţie neselectivă “bystander”a substanţei albe şi a celei cenuşii, axoni şi oligodendrocite, în cadrul uneireacţii inflamatorii nespecifice. (Lennon VA 2005, Roemer SF et al, 2007)

7. Aquaporinele Antigenul ţintă: • proteina aquaporin 4, componentă a canalelor de apă (parte a complexului proteic dystroglican) Localizare: • picioruşele astrocitare la nivelul barierei hematoencefalice. Consecinţe: • prima canalopatie mediată imun descrisă.

8. Aquaporinele= familie de proteine inserate în membrane, ce alcătuiesc canalelele de apă permiţând transportul osmotic al apei prin membrană. • AQP1- în celulele apicale ale epiteliului plexurilor coroide; • AQP4 în picioarele astrocitelor şi în ependimocite; • AQP9 şi AQP4 în tanicitele hipotalamice (anomalii IRM). Pittock SJ, Neurology, 2006:S22.004 • AQPimplicate în reglarea potasiului,osmoreglare, formarea lcr dar şi în geneza edemului cerebral. Giovannoni G, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2006;77;1001-1002 Pasajul apei prin canalele membranare

9. Pasajul apei prin canalele membranare

10. Verigă patogenică alternativă • În absenţa activării iniţiale a C’ , inflamaţia şi demielinizarea pot fi consecinţa dereglării homeo-staziei locale a apei mediată de IgG şi disfuncţia aquaporinelor. Nakashima I, et alJ. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2006;77;1073-1075 Structura tetramerică a canalului de apă

11. Anticorpii antiaquaporin 4 cheia diagnosticului ? • Specificitate 94%; sensibilitate 99% prin combinaţia a cel puţin 2 noi criterii secundare de diagnostic. Wingerchuk DM, 2006 • Utilitate: • - accelerarea diagnosticării şi instituirea precoce atrata- mentului imunosupresiv; - evaluare prognostică (66%recădere în interval de ~1 an). • Lărgirea spectrului clinic (Lennon VA et al, J Exp Med2005;202(4)

12. Spectrul neuromielitei optice • Neuromielita optică. • Forme limitate: atacuri recurente de mielită longitudinală extensivă, idiopatică (> 3 vertebre MRI) - 50% Ig G+ nevrită optică bilaterală simultană sau recurentă (25 % Ig G+). • Scleroza multiplă optico- spinală asiatică (58% IgG +). • Mielita longitudinală extensivă sau nevrita optică asociate cu boli sistemice autoimune (LED;sd.Sjögren). • Mielita longitudinală extensivă sau nevrita optică asociate cu leziuni cerebrale“specifice” bolii Devic: hipotalamice, periventriculare, trunchi cerebral. Jacob A, Boggild M, Neurology 2006;6:180-184

13. Sindromul NMO ? Encefalomielite din asocierea cu: • Boli de colagen • Virus varicelo-zosterian, Epstein-Barr • HIV • Clioquinol • Tuberculostatice

14. Diferenţe semnificative între B. Devic şi Scleroza multiplă Wingerchuk DM, Neurologist, 2007 Jan;13(1):2-11

15. Morfopatologie Leziuni spinale acute: • Edem difuz central pe mai multe segmente spinale. (Cloys M, Netsky R, 1970 ; Prineas,1997) • Infiltraţie macrofagică extinsă + pierderi mielinice şi axonale, necroză a materiei albe si gri • Inflamaţie perivasculară variabilă (eosinofile, polinucleare). Leziuni cronice: • Glioză, degenerare chistică, cavitaţie, atrofie a măduvii şi a nervilor optici. • Proliferare vasculară aparentă cu pereţi îngroşaţi şi hialinizaţi în zonele medulare perinecrotice. (Mandler et al., 1993 ).

16. Aspecte clinice Forme clinice evolutive: • Tipul monofazic ( 20 %):1 episod de nevrităşi 1episod de mielită (simultane sau succesive indiferent de ordine). • Tipul cu recăderi (mai frecvente decât în MS, survin în ciorchine şi pot varia ca număr de la 1atac la 10 ani la 10 atacuri pe an). Caracteristici predictive pentru recăderi: • sex feminin; • vârstă mai înaintată la debut; • interval de timp lung între evenimentele index ( 3 luni); • prezenţa altor fenomene autoimune sistemice. Lennon VA, et al, Lancet 2004;364(9451):2106-12

17. Criterii de diagnostic 2006 Criterii absolute: • 1. Nevrită optică. • 2. Mielită acută. Criterii secundare • 1. Absenţa la RMN a leziunilor tip SM la debut. • 2. Leziuni spinale la RMN contigue, în T2, > 3 segmente • vertebrale. • 3. Prezenţa anticorpilor NMO-IgG. NMO = 2 absolute + 2 secundare Wingerchuk DM et al, 2006, Neurology 2006;66(10):1485-9.

18. Prognostic Recăderi după întrunirea criteriilor de diagnostic: • 55 % dintre pacienţi – prima recădere într-un an; • 78 % în 3 ani; • 90 % în 5 ani. Mortalitate la 5 ani de la debut: 10% - 32%

19. Tratament Fundamentare: serii mici de cazuri, absenţa trialurilor. Scopuri: • Tratarea atacului acut • Profilaxia atacurilor viitoare • Prevenirea complicatiilor medicale, recuperare Tratarea atacului acut • Corticosteroizi: Methyl prednisolon 1000mg I v - 5 zile + corticoterapie orala • Plasmafereza (forme evolutive sau rezistente la corticoizi) Profilaxia • Azathioprine (2.5-3.0 mg/kg/d) + prednison (~1mg/kgzi). • Mycophenolate mofetil 2000 mg/zi + prednison • Rituximab (anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 ) • Mitoxantrone • Imunglobuline iv • Cyclophosphamida

20. Concluzii • Există o multitudine de argumnte pentru a putea afirma că NMO este o entitate distinctă de scleroza multiplă. • Topografia leziunilor, severitatea manifestărilor, gravitatea sechelelor încă de la primul atac, testele imunologice, aspectul IRM sunt elemente patognomonice de diagnostic ce trebuiesc folosite în accelerarea instituirii tratamentului profilactic după primele manifestări clinice. • Este clar că NMO nu se limitează doar la domeniul “nerv optic-măduva spinării” ci face parte dintr-un spectru clinico biologic specific în continuă cercetare.