Boala Parkinson etiologie şi tratament

1. Boala Parkinsonetiologieşi tratament Gafencu Grigore Aristide Grupa 9, Seria 2, Anul I Medicină Generală

2. Definiţie & Tablou clinic Definiţie • Boală neurodegenerativăa sistemului extrapiramidal (leziuni în corpi striaţi şi în locus niger) care afectează îndeosebi bărbaţii de peste 50 de ani. Tablouclinic: • Tremurături lente caracteristicece persistă în repaus, localizate mai ales la nivelul mâinilor şi capului • Hipertonie extrapiramidală plastică şi akinezie • Facies fix, încremenit • Mers cu paşi mici lenţi, corpaplecat înainte • Voce monotonă • Tulburări neurovegetative şi de afectivitate • Bradifrenie şi lipsa iniţiativei de a continua sau a începe o activitate

3. Etiologie • Neclară. Există o sumă de ipoteze.Punctul comun al acestor ipoteze este faptul ca simptomele boli sunt cauzate de o degenerarea populaţiilor de neuroni dopaminergici din nucleiicaudat, putamen şi locus niger în principal dar şi al unor populaţii de neuroni noradrenergici din locus coerelius, şi chiar a unor populaţii neuronale din cortexul basal temporal şi în zona de tranziţie mesocorticală dintreallo- şineocortex (în stadiul 5 al bolii), şi din trunchiul cerebral şi măduva spinării (1)(9).

4. Leziuni specifice Boala Parkinson • Histologic, aceste leziuni apărute la nivelul acestor nuclei se prezintă sub forma corpusculilor Lewis, agregate proteice localizate intracitoplasmatic formate din α-sinucleină, ubiquitină şi o formă de α-sinucleină modificatăpost-translaţional(1). Tractul nigrostriat Corpi Lewis (2) ă ă

5. Factori de mediuasociaţi cu boala Parkinson • Consumul de alcool (2) • Consumul de cafea (2) • Expunerea la pesticide (2) • Expunerea la poluare aeriană cu particule în suspensie (3) • Expunerea la poluanţi şi insecticide cu arsenic (4)

6. Ipoteze privind etiologia bolii Parkinson • Ipoteza mutaţiilor genetice la nivelul genelor pentru α-sinucleină şi parkină • Ipoteza disfuncţiei mitocondriale • Ipoteza disfuncţiei mecanismelor de degradare proteică dependente de ubiquitină

7. Mutaţii genetice la nivelul genelor pentru α-sinucleină şi parkină α-sinucleinaeste o proteină implicată în: • metabolismul cotecolaminelor în neuroni dopaminergici, • homeostazia calciului neuronal , • formarea veziculelor sinaptice şi în modularea activităţii citoscheletului.(3) Interacţiuni cu reţeaua de microtubuli Metabolismul cotecolaminelor în neuroni dopaminergici Implicare în formarea de vezicule sinaptice Reglarea homeostaziei Ca 2+

8. Mutaţiile şi polimorfismul genei α-sinucleinei • Mutaţiile genetice punctiforme de tip missens (5- pag. 900) la nivelul genei pentru α-sinucleină, localizată pe cromozomul 4 sau o amplificare dublă sau triplă a acestei gene(1-pag.31) a fost detectată la subiecţii cu Parkinson. De asemenea chiar şi polimorfismul acestei gene este asociat cu o incidenţă mai mare a bolii.(5)

9. α-sinucleina mutantă = prion? • De asemenea se pare că α-sinucleină codificată de gena mutantă are capacităţi ce o înscriu în clasa prionilor. Astfel se explică şi cantitatea însemnată de sinucleină din corpii Lewis.(1) Agregate prionice Plăci de amiloid PrP Filamente de α-sinucleină Corp Lewis

10. Forme de Parkinson fără corpi Lewis • Parkina este o proteina ce face parte din familia ubiquitinelor implicată în marcarea unor proteine neuronale pentru a fi degradate. Mutaţiile ce apar în cadrul genei PARK2 ce codează parkina sunt prezente la indivizi cu cea mai comună formă de Parkinson familial cu debut precoce. • Interesant este faptul ca pacienţii ce posedă gena mutantă pentru parkină şi dezvoltă boala nu prezintă corpi Lewis .(6)

11. Ipoteza disfuncţiei mitocondriale • Ipoteza disfuncţiilor mitocondriale se fundamentează pe observaţia că metabolismul dopaminei din neuroni dopaminergici ar genera un stress oxidativ foarte mare şi ar produce dopamin –quinonă , o substanţă care ar ataca proteinele neuronale prin reacţii cu resturile de cisteină.(5) Defecţiune bioenergetică Dinamică defectuoasă Semnalizare ROS Autofagie Potenţial de membrană Transport mitocondrial Fisiune Fuziune Apoptoză Moarte celulară Dezechilibre în homeostazia calciului

12. Ipoteza disfuncţiei mecanismelor de degradare proteică ubiquitin- dependentă • Odată cu înaintarea în vârstă eficienţa mecanismelor de degradare a proteinelor cu structură secundară sau terţiară aberantă scade ca urmare a stress-ului oxidativ dar şi a acumulări de mutaţii în genele ce codifică proteine chaperon şicele ale sistemului de degradare proteică ubiquitin de pendentă . (5 – pag. 893)

13. Degradarea proteinelor marcate cu ubiquitină

14. Posibile strategii de tratament • Simptomatic– suplinireadopaminei (insuficientă ca urmare a proceselor neurodegenerative). • L-Dopa(precursor al dopaminei).

15. Posibile strategii de tratament • Prevenirea stresului oxidativ care survine în urma disfuncţiilor mitocondriale poate fi făcută prin administrarea deCoQ10 - unantioxidant puternic (6)

16. Posibile strategii de tratament • Stimularea expresiei genei proteinei HSP 70 => prevenirea formarii/ reducerea concentratiei agregatelor de α-sinucleină => încetinirea proceselor neurodegenerative implicate în boala Parkinson(7) • Metalochaperonele de origine vegetală, ex. Cu-chaperone pentru superoxid dismutaza, au potenţialul de a fi un tratament etiologic al stressului oxidativ deoarece contribuie la activarea superoxid dismutazei(Cu-Zn-dependenta)(8)

17. Bibliografie • C. Warren Olanow, MD and PatrikBrundin, MD - Parkinson’s Disease and Alpha Synuclein: Is Parkinson’s Diseasea Prion-Like Disorder?; Movement Disorders, Vol. 28, No. 1, 2013 • Sun Ju Chung, Sebastian M. Armasu, Kari J. Anderson, Joanna M. Biernacka, Timothy G. Lesnick, David N. Rider, Julie M. Cunningham, J. Eric Ahlskog, Roberta Frigerio, Demetrius M. MaraganoreGenetic susceptibility loci, environmental exposures, and Parkinson's disease: A case–control study of gene–environment interactions, Parkinsonism & Related Disorders, 16 March 2013 • LilianCalderón-Garcidueñas, Maricela Franco-Lira, Antonieta Mora-Tiscareño,Humberto Medina-Cortina,3 Ricardo Torres-Jardón, and Michael Kavanaugh- Early Alzheimer’s and Parkinson’s Disease Pathology in Urban Children: Friend versus Foe Responses—It Is Time to Face the Evidence, BioMed Research International, Volume 2013 • M. Collotta, P.A. Bertazzi, V. Bollat - Epigenetics and pesticides Toxicology, Available online 1 February 2013 • William Dauer and Serge Przedborski - Parkinson’s Disease: Mechanisms and Models, Neuron, Vol. 39, 889–909, September 11, 2003 • Claire Henchcliffe and M Flint Beal - Mitochondrial biology and oxidative stress in Parkinson disease pathogenesis; Nature Clinical Practice Neurology, November 2008 vol 4 no 11 • Stephan N. Witt - Hsp70 Molecular Chaperones and Parkinson’s Disease,, Biopolymers Volume 93 / Number 3 • Bernd Kastenholz - Phytochemical Approach and Bioanalytical Strategy to Develop Chaperone-Based Medications, Open Biochem J. 2008; 2: 44–48. • Vulnerability of cortical neurons to Alzheimer's and Parkinson's diseases.BraakH, Rüb U, Schultz C, De TrediciK, J Alzheimers Dis. 2006;9(3 Suppl):35-44.