Una causa poco frequente di emottisi ed insufficienza respiratoria

1. Una causa poco frequente di emottisi ed insufficienza respiratoria

2. Anamnesi patologica prossima Donna di 76 anni giunge alla nostra osservazione per la comparsa durante la notte di dispnea associata ad emottisi abbondante e dolore all�emitorace sinistro.

3. All�ingresso in pronto soccorso Classificata come CODICE GIALLO

4. Parametri vitali PA 120/80 mmHg FC 100 bpm T 36,5 �C Dispnoica

5. Primo approccio diagnostico Eseguito un ECG: ritmo sinusale regolare con alterazioni aspecifiche della fase di ripolarizzazione Eseguito un prelievo per Emocromo Elettroliti Funzionalit� renale Funzionalit� epatica e coagulazione Funzionalit� pancreatica Enzimi di miocardio necrosi

6. EGA PO 2 54 PCO 2 39 PH 7,46 Sat 88% HCO 3- 30 mmol/L Quadro di insufficienza respiratoria ipossiemia con un iniziale compenso renale.

7. RX torace Addensamenti polmonari multipli bilaterali.

8. Arrivano gli esami di laboratorio Anemia normocromica ( Hb 6,9 g/dl) Neutrofilia (90%) Insufficienza renale ( creatinina 3,5 mg/dl ed azotemia 149 mg/dl) LDH elevato (738 U/l) Elevati indici di flogosi ( VES 82, PCR 5,6 mg/dl, alfa 2 globuline) Nella norma funzionalit� epatica, funzionalit� pancreatica ed elettroliti sierici Enzimi di miocardionecrosi nella norma

9. Terapia in pronto soccorso Idratazione : Soluzione Fisiologica 500 ml x 2 Si richiedono due sacche di eritrociti concentrati: verranno eseguite in reparto.

10. Trasferimento La paziente viene ricoverata presso il nostro dipartimento

11. Colloquio con la paziente Ipertesa Diabete Mellito di tipo 2 In terapia con: Furosemide, Verapamil e Clonidina Diete ipoglicidica, iposodica.

12. Riferisce comparsa da 2 settimane circa di tosse insistente prevalentemente mattutina, con scarso escreato di colore biancastro, associato ad astenia ed inappetenza

13. Sintomi guida Dispnea Emottisi

14. Emottisi Espettorazione di sangue derivante da emorragia a origine dal sistema bronchiale o dal polmone. 95% dal sistema bronchiale 5% dei casi dal circolo polmonare

15. Cause Infiammatorie (60-70%) Bronchite Bronchiectasie Tubercolosi Ascesso polmonare Polmonite specialmente da klebsiella Le infezioni causano infiammazione ed edema delle mucose, che possono portare a rottura dei vasi ematici pi� superficiali. Agenti infettivi pi� interessati: pseudomonas aureginosa, Stafilococco aureo, funghi, virus

16. Neoplastiche (23%) Carcinoma: squamocellulare, adenocarcinoma, microcitoma Adenoma bronchiale Il sanguinamento di lesioni benigne o maligne primitive pu� derivare da invasione della mucosa superficiale, da erosione dei vasi sanguigni o direttamente da lesioni altamente vascolarizzate. Il sanguinamento di lesioni polmonari secondarie � molto raro.

17. Altre cause (10%) Embolia polmonare Insufficienza ventricolare sx Stenosi mitralica Traumatiche Ipertensione polmonare primitiva Malformazioni artero-venose Vasculiti polmonari Emosiderosi polmonare idiopatica Amiloidosi Diatesi emorragica e terapia anticoagulante.

18. Queste condizioni possono determinare un�ipertensione venosa polmonare e causare emottisi.

19. Idiopatiche ( 7%) La loro prognosi � di solito buona e la maggior parte dei pazienti ha una risoluzione del sanguinamento entro 6 mesi.

20. Classificazione Minima : escreato striato di sangue Moderata : < 500 ml/24 h ( da 1 a 2 tazze) Massiva : > 500 ml/ 24 h o > 100 ml/h (2 tazze o pi�)

21. Minacciosa per la sopravvivenza Emottisi che compromette gli scambi respiratori o la stabilit� emodinamica

22. Emottisi minima Eseguire accertamenti ambulatoriali in assenza di sintomi che possano indirizzare verso: patologia cardiaca potenziale letale. patologia infettiva acuta

23. Emottisi moderata Eseguire accertamenti in urgenza comprendenti: Esame obiettivo RX torace Esami di laboratorio (attenzione alla conta PLT, coagulazione, per escludere diatesi emorragica)

24. Emottisi massiva

25. Che tipo di emottisi ha la nostra paziente?

26. EMOTTISI MINIMA Escreato striato di sangue

27. Quali indagini dobbiamo eseguire?

28. Emottisi minima Eseguire accertamenti ambulatoriali in assenza di sintomi che possano indirizzare verso: patologia cardiaca potenziale letale. patologia infettiva acuta

29. Test di Mantoux Negativo

30. Test di Mantoux Il test alla tubercolina pi� affidabile � il Mantoux. Si esegue inoculando nella cute del braccio cinque unit� (5 TU) di un derivato della proteina tubercolinica purificata (PPD) sono iniettate nel derma allo scopo di identificare l'ipersensibilit� ritardata a distanza di 48-72 ore. La diagnosi precoce per la presenza di Mycobacterium � per� quella effettuata a livello microscopico sull�espettorato della persona.

31. Tubercolosi Malattia contagiosa che si trasmette per via aerea mediante un batterio, il Mycobacterium tuberculosis. Il batterio pu� rimanere quiescente per anni, pronto a sviluppare la malattia al primo abbassamento delle difese immunitarie. Si calcola che solo il 10-15% delle persone infettate dal batterio sviluppa la malattia nel corso della sua vita. Nonostante sia una malattia prevenibile e curabile, la Tb costituisce oggi una delle emergenze sanitarie pi� drammatiche, tanto da essere stata dichiarata emergenza globale nel 1993 dall�Oms per l�enorme carico sanitario, economico e sociale che la accompagna. La Tb � infatti ancora trattata con strumenti diagnostici e farmaci di vecchia concezione, mentre una diagnosi precoce e l�uso di trattamenti adeguati e innovativi potrebbe incidere significativamente sulla riduzione della malattia.

32. Sintomi della tubercolosi Tosse, perdita di peso, dolore toracico, febbre e sudorazioni. Nel tempo, la tosse pu� essere accompagnata da presenza di sangue nell�espettorato. Il trattamento farmacologico si basa sull�uso di antibiotici, in particolare di isoniazide, rifampicina, etambutolo (o streptomicina) e pirazinamide, per due mesi. Nei successivi 4-6 mesi, la terapia prosegue con due farmaci in associazione, ad esempio di isoniazide e etambutolo. Nel caso di farmacoresistenza, in particolare segnalata contro rifampicina e isoniazide, � necessario utilizzare per un periodo molto pi� lungo farmaci di cosiddetta seconda linea, che possono essere molto pi� costosi.

33. Test di Mantoux Il test alla tubercolina pi� affidabile � il Mantoux. Si esegue inoculando nella cute del braccio cinque unit� (5 TU) di un derivato della proteina tubercolinica purificata (PPD) sono iniettate nel derma allo scopo di identificare l'ipersensibilit� ritardata a distanza di 48-72 ore. La diagnosi precoce per la presenza di Mycobacterium � per� quella effettuata a livello microscopico sull�espettorato della persona.

34. Broncoscopia con broncolavaggio Generico quadro di bronchite cronica senza alterazioni focali della mucosa Tracce ematiche che verniciano tutto l�albero tracheo-bronchiale prevalenti nel bronco lobare superiore dx dove � presente un coagulo a stampo che viene rimosso. Collateralmente si riscontrano un piccolo polipo sul pavimento della coana dx e segni di sanguinamento recente in entrambe le fosse nasali

35. Citologico Negativa la ricerca delle cellule neoplastiche e la ricerca dei micobatteri sull�essudato.

36. TC - HR Diffuse aree di consolidamento parenchimale che interessano tutti i campi polmonari, con estensione pressoch� massiva ai lobi superiore e medio ed in minor misura anche agli inferiori, pi� marcato a destra. Si accompagnano aloni di aumentata attenuazione a vetro smerigliato e versamento pleurico a destra.

37. Rivalutazione degli esami di laboratorio Anemia normocromica ( Hb 6,9 g/dl) Neutrofilia (90%) Insufficienza renale ( creatinina 3,5 mg/dl ed azotemia 149 mg/dl) LDH elevato (738 U/l) Elevati indici di flogosi ( VES 82, PCR 5,6 mg/dl, alfa 2 globuline) Nella norma funzionalit� epatica ed elettroliti sierici Enzimi di miocardionecrosi nella norma

38. Precedente accesso in PS Per crisi ipertensiva Durante il quale si � riscontrato un lieve incremento dei valori di creatinina ( 2,2 mg/dl) e microematuria ( --) alla stick delle urine.

39. Esame obiettivo Apiretica Lievemente dispnoica Edemi declivi vistosi MV fisiologico presenza di crepitii basali bilaterali.

40. Esame delle urine Proteinuria Ematuria

41. Ecografia addominale FEGATO di normali dimensioni ed ecostruttura; non evidenti lesioni focali epatiche; no evidente versamento ascitico RENE di normale dimensione: conservato il rapporto cortico-midollare con cisti multiple nel rene di sinistra.

42. Nuovi elementi Dispnea emottisi Insufficienza renale con proteinuria ed ematuria Indici di flogosi aumentati C�� UNA FLOGOSI IN ATTO?

43. Sierologia autoimmune Netta positivit� degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili subset p (perinucleare) P-ANTI > 100 UI/l

44. Elementi per la diagnosi Dispnea ed emoftoe Tracce ematiche che verniciano l�albero bronchiale Proteinuria ed ematuria, insufficienza renale Cisti rene sinistro P-ANCA positivi

45. Diagnosi probabile Vasculite a piccoli vasi con interessamento renale e polmonare.

85. Patogenesi Schematic representation of vasculitis pathogenesis. AECA = antiendothelial cell antibody; ECs = endothelial cells; PR-3 = proteinase 3; MPO = myeloperoxidase; ELAM-1 = endothelial leukocyte cell adhesion molecule 1; IL-1 interleukin 1; LFA-1 = lymphocyte function-associated antigen 1; TNF-a = tumor necrosis factor alpha (reproduced from Current Opinion in Dermatology 1995:75-82; with permission by Current Medicine Inc.) Schematic representation of vasculitis pathogenesis. AECA = antiendothelial cell antibody; ECs = endothelial cells; PR-3 = proteinase 3; MPO = myeloperoxidase; ELAM-1 = endothelial leukocyte cell adhesion molecule 1; IL-1 interleukin 1; LFA-1 = lymphocyte function-associated antigen 1; TNF-a = tumor necrosis factor alpha (reproduced from Current Opinion in Dermatology 1995:75-82; with permission by Current Medicine Inc.)

86. Patogenesi 2

87. C-ANCA e P-ANCA

88. RICAPITOLIAMO: Sindrome nefro-polmonare Emottisi Anemia microcitica Insufficienza renale rapidamente progressiva Addensamenti polmonari bilaterali alla radiografia

89. Elemento mancante per una diagnosti certa Dobbiamo eseguire una biopsia per capire quale tipo di vasculite dobbiamo trattare

90. Biopsia renale Le lesioni flogistiche interessano i vasi glomerulari Trombosi segmentale e da glomerulonefrite extracapillare con semilune Scarsi dei depositi di immunoglobuline e di componenti del sistema del complemento in sede glomerulare

91. Diagnosi finale POLIANGIOITE MICROSCOPICA

92. Poliangioite microscopica o micropoliarterite Vasculite necrotizzante sistemica non granulomatosa, con scarsi depositi di immunoglobuline (pauci-immune) ed interessamento elettivo dei vasi di calibro microscopico (arteriole, capillari, venule), ma con possibile coinvolgimento anche delle arterie di piccolo calibro (piccole arterie che si connettono direttamente alle arteriole)

93. Poliangioite microscopicao micropoliarterite Vasculite sistemica necrotizzante. Inizialmente considerata una variante della panarterite nodosa (PAN), ora considerata autonomamente. Coinvolgimento elettivo e globale del microcircolo: vasi microscopici (a. precapillari, capillari, venule post-capillari). La PAN al contrario della PAM colpisce solo le a .precapillari

96. Incidenza annuale 2,4 casi per milione Incidenza nettamente superiore a quella riscontrata per la PAN Simile a quella di Churg-Strauss (2,4/milione/anno) Inferiore a quella della granulomatosi di Wegener ( 8,5/ milione/ anno)

97. Epidemiologia M:F = 1,24 Et� media di insorgenza: 57 anni

98. Caratteristiche comuni delle vasculiti con interessamento nefro-polmonare Coinvolgimento elettivo dei vasi microscoppici Elevata incidenza di GN rapidamente progressiva Frequente interessamento polmonare Associazione con c- ANCA Scarsi o assenti depositi di Ig Assenza di ipocomplementemia Buona risposta alla ciclofosfamide.

99. Esclusione delle vasculiti ANCA neg Vasculiti crioglobulinemiche Porpora di Schonlein- Henoch Vasculiti leucocitoclastiche

100. Valutazione clinica e diagnostica Riscontro di una sindrome renale-polmonare in presenza di sintomi costituzionali e rialzo degli indici aspecifici di flogosi deve far sospettare una PAM.

101. Fase conclamata Preceduta da mesi od anni (fino a 2) dall�insorgenza dei sintomi sistemici (artralgie, malessere e calo polnderale) associati ad incremento degli indici specifici di flogosi e anemizzazione. Quadro clinico � quello di una sindrome renale- polmonare. A volte si presenta con l�interessamento di un singolo organo ( soprattutto il rene) In queste forme la positivit� per gli ANCA depone per una malattia sistemica sottostante che con il tempo evolver� verso un quadro conclamato di GW o pi� spesso di PAM

102. Interessamento renale Costante Esordio asintomatico a macro e micro-ematuria e/o ipertensione isolata Proteinuria ( <3 g nelle 24 h) sedimento urinario attivo (presenza di cilindri leucocitari ed eritrocitari), in alcuni casi oliguria In breve tempo: insufficienza renale rapidamente progressiva Insufficienza renale terminale nel giro di poche settimane o mesi Terapia tanto pi� efficace quanto pi� precoce

103. Interessamento polmonare Capillarterite alveolare, rottura delle arterie bronchiali. Emorragia polmonare � una delle condizioni principali di morbidit� e mortalit� (seconda causa di alveolite emorragica tra le vasculiti dopo GW) Emorragie alveolari silenti sospettate per la rapida anemizzazione devo fare il BAL

104. Dopo inizio terapia il coinvolgimento polmonare scompare rapidamente anche se si possono avere recidive durante le prime 2 settimane In alcuni pazianti il coinvolgimento polmonaremima radiologicamente una fibrosi interstiziale polmonare idiopatica, ma questa forma � da considerarsi complicanza di un�emorragia alveolare.

105. Altri organi colpiti

106. Valutazione laboratoristica Indici aspecifici di flogosi (VES, PCR) Eosinofilia (14%) FR aumentato 39-50% Anticorpi anti nucleo (21-22%) C3, C4 normali o elevate HBs Ag negativo Livello medio di creatinina all�esordio � 2,6 mg/dl

107. ANCA positivi: P- ANCA a fluorescenza perinucleare con specificit� anti MPO C- ANCA con specificit� anti-PR3 non permettono di escludere la diagnosi di PAM (10-15%)

108. Il livello degli ANCA � correlato alle fasi di attivit� della malattia per cui un incremento del loro titolo in un paziente in remissione induce il sospetto di recidiva

109. Esami radiologici Rx torace TC ad alta risoluzione: riscontro di opacit� polmonari da coinvolgimento alveolare ed infiltrazione polmonare diffusa Ispessimento della trama vascolare, aspetti a vetro smerigliatoe/o a nido d�ape. Versamento pleurico BAL molto utile per confermare un�alveolite emorraggica o escludere altre entit� in diagnostica differenziale. Nelle forme acute e gravi il quadro � quello di sangue rosso vivo proveniente da sedi multiple appartenenti a pi� bronchi. Dal punto di vista microscopico � caratteristico il riscontro di siderofagi ( macrofagi ripieni di emosiderina) DLCO capacit� di diffusione del polmone per il monossido di carbonio: un incremento del 30% rispetto ai valori basali � altamente suggestivo di alveolite emorragica.

110. Biopsia renale Sedi pi� accessibili per l�esame bioptico � il RENE Le lesioni flogistiche interessano i vasi glomerulari meno frequentemente la vasculite colpisce le arteriole e le arterie interlobulari (19-34%). Trombosi segmentale e da glomerulonefrite extracapillare (con semilune nelle diverse fasi evolutive: cellulari e sclerotiche), necrotizzante (necrosi fibrinoide). La scarsit� dei depositi di immunoglobuline e di componenti del sistema del complemento in sede glomerulare ha indotto a definire come pauci- immune tale quadro istopatologico; i granulomi sono di norma assenti. Il grado ed il tipo di lesioni renali permettono la valutazione prognostica e danno indicazioni sull�eventuale necessit� di un trattamento immediato ed aggressivo.

111. Biopsia cutanea Prelievo poco invasivo Scarsa utilit� Pu� orientare verso un processo vasculitico, ma le lesioni non sono indicative di conivolgimento sistemico e sono poco specifiche di PAM

112. Biopsia del nervo surale Utilizzata soprattutto nelle neuropatie infiammatorie Trova indicazione anche nella diagnostica delle vaasculiti, patologie da accumulo di sostanze (amiloidosi) Sarcoidosi Neuropatie ereditarie Utile dove nel contesto clinico di una vsculite vi sia evidenza clinica di un interessamento polineuritico (SCS)

113. Prognosi Cattiva Alta frequenza di recidive

114. Trattamento cortisonico Somministrazioni di steroidi ad alte dosi: Metilprednisone 15 mg/kg in 60 minuti per 3 giorni consecutivi Seguito da Prednisone per os (1 mg/kg/die) in unica somministrazione giornaliera. Appena raggiunta la remissione (clinica) iniziare a scalare gli steroidi per poi sospenderli in 9-12 mesi

115. Ciclofosfamide Deve essere associata agli steroidei nelle forme con almeno un fattore prognostico negativo secondo il FIVE FACTORE SCORE Inizialmente pu� essere somministrata in bolo ev (0,6 g/m2 da effettuarsi ogni mese per 1 anno) oppure per os (1,5-2 mg/Kg/die) Necessario regolare il dosaggio in base al gradfo di insufficienza renale (ridurre il dosaggio del 25% se il filtrato glomerulare � 10-50 ml/min, del 50% se il filtrato � inferiore a 10 ml/min, al profilo ematologico (leucociti devono rimanere superiori a 3000/mm3 e alle condizioni generali del pz.

116. Five Factor Score (FFS) Insufficienza renale Proteinuria > 1 g/24 h Coinvolgimento cardiaco Coinvolgimento sistema nervoso Affezioni gastrointestinali Predice il rischio aumentato di mortalit�

117. Metotrexate Si pu� utilizzare insieme agli steroidi per indurre la remissione delle forme meno gravi Nei casi in cui � indicato un trattamento convenzionale lo utilizzo come terapia di mantenimento. � epatotossico: controllo la gamma GT

118. Azatioprina Meno efficace della ciclofosfamide Meno tossico Utile nelle fasi di mantenimento dopo 4-6 mesi dall�inizio della terapia convenzionale

119. Plasmaferesi Indicata nei casi con grave insufficienza renale. Nei casi di emorragia polmonare

120. Immunoglobuline Efficaci nel 60-100% dei casi per le forme resistenti alla terapia convenzionale ed hanno il vantaggio di scarsi effetti collaterali.

121. Rituximab Anticorpo monoclonale anti CD-20 nel trattamento dei pazienti con vasculite ANCA-positiva, non responsivi alle terapie convenzionali Buoni risultati in termini di remissione

122. Prognosi Sopravvivenza del 74% a 5 anni Recidive pi� frequenti in caso di PAN Nei pazienti anziani la prognosi � peggiore a causa del pi� severe interessamento renale e per la maggior suscettibilit� alla terapia

123. Che cosa abbiamo fatto per la nostra paziente?

124. Terapia Trattamento corticosteroideo ad alto dosaggio per os (prednisone 1, 25 mg/Kg) Ciclofosfamide ev al dosaggio di 600 mg/m2 in boli da ripetere ogni 21 gg. Si trafondono alcune unit� di emazie per correggere l�anemia.

125. Decorso Dopo l�inizio della terapia si assiste ad un graduale e progressivo miglioramento delle condizioni cliniche con netta riduzione della tosse e scomparsa dell�emottisi. La paziente riprende a deambulare e si ottiene una normalizzazione dei valori della saturazione 95 % in aria ambiente Riduzione della proteinuria da 12 a 3 mg/dl Riduzione dell�ematuria ( da 4+ a 2+) Riduzione degli indici di flogosi Valori di creatinina rimangono elevati

126. La paziente torner� presso il nostro DAY Hospital per effettuare 1 volta al mese un ciclo di chemioterapia con cortisonici e ciclofosfamide