Génétique de la migraine

1. Génétique de la migraine Anne Ducros Urgences Céphalées, Hôpital Lariboisière et INSERM « Génétique des maladies vasculaires » Paris

2. Génétique de la migraine • Pourquoi identifier des gènes de la migraine ? • Pourquoi est-il difficile d’étudier la génétique de la migraine ? • Y a-t’il des gènes de la migraine ? • Modes de transmission ? • Comment identifier les gènes de la migraine ? • Quelles sont les connaissances actuelles ?

3. Aura: dépression corticale envahissante (DCE) Céphalée: activation trigémino-vasculaire Migraine: des mécanismes complexesLes crises Hadjikhani 2001

4. Migraine: des mécanismes complexesLa répétition des crises • Hyperexcitabilité migraineuse? • Hyperesthésie sensorielle et sensibilité aux stimuli visuels linéaires • Réactivité EEG amplifiée à la SLI • Amplitude accrue des PEV • Seuil abaissée à la stimulation magnétique transcrânienne • Anomalies infracliniques cérébelleuses MA > MSA • Anomalies infracliniques de la JNM dans la MA • Fréquente agrégation familiale : facteurs génétiques • Identifier des gènes codant des protéines « clés » dans la physiopathologie de la migraine

5. Identification des gènes de la migraineUne entreprise difficile • Critères de diagnostic (IHS 1988) • Absence de marqueur diagnostique • Migraine « primaire » et migraine « secondaire » • Intrications MSA et MA • Grande variabilité clinique • Prévalence élevée : 8 à 25% • Sex ratio : 1 homme / 2 à 4 femmes

6. Y a-t’il des gènes de la migraine ? • Migraine sans aura (MSA) et avec aura (MA) • Migraine hémiplégique familiale (MHF)

7. Génétique de la MA/MSA • Etudes de jumeaux • Etudes de familles et analyse de ségrégation • MA/MSA : maladies polygéniques • Facteurs génétiques plus importants dans MA • MA autosomique dominante dans certaines familles ? Russell, 1993, 1995, 1996; Gervil, 1999; Ulrich, 1999

8. Migraine hémiplégique familialeMHF • Variété de migraine avec aura • Aura : déficit moteur • Début dans l’enfance (11-12 ans) • Deux formes cliniques: • Pure (80%) • Avec signes cérébelleux (20%) • Autosomique dominant

9. Identification des gènes de la migraine • Les bases • MHF : mode de transmission monogénique • MHF : bon modèle de migraine • MA/MSA : mode de transmission polygénique • Les stratégies • Identification des gènes de la MHF • Analyse des gènes de la MHF dans la MA/MSA • Analyse d’autres gènes candidats dans la MA/MSA

10. MHF pure MHF + ataxie MHF pure MHF pure MHF pure Hétérogénéité génétique de la MHF Ch. 19 MHF1 Ch. 1 MHF2 ? Ch. 2 MHF3 30% familles 20% familles ?% familles ? % familles Joutel, 1993, 1994; Ophoff, 1994; Ducros, 1997; Gardner, 1997; Dichgans, 2005

11. MHF1: canal calcique neuronal MHF1 • Gene CaV2.1 (CACNA1A) : sous-unité a des canaux calciques voltages dépendants P/Q • Expression neuronale: terminaisons présynaptiques, corps cellulaires, dentrites • Libération de neurotransmetteur (glutamate +++) • Flux calciques post-synaptiques et excitabilité • MHF mutations faux-sens Ch. 19 Ophoff, 1996

12. Un gène, différents phénotypes Migraine hémiplégique familiale Ataxie épisodique de type 2 Ataxie cérébelleuse SCA6 : expansion CAG

13. MHF2: pompe gliale Na-K ATP dépendante Na+ MHF2 ATP K+ • Gene ATP1A2: sous-unité catalytique a2 de la pompe Na+/K+ ATP dépendante • Gradient Na+ : transport des a.a. (glutamate) et Ca2+ • Expression: neurones chez nouveaux-nés, astrocytes chez adultes • MHF2: mutations faux-sens Ch. 1 de Fusco et al, 2003

14. MHF3: canal sodique neuronal MHF3 • Gene SCN1A : sous-unité a des canaux sodiques voltages dépendant • 1 mutation dans 3 familles différentes • Gain de fonction Ch. 2q24 Dichgans, 2005

15. Mécanismes de la MHF ?Du génotype au phénotype • Electrophysiologie : comparaison canaux mutés et canaux sains • Modèles animaux : souris mutantes • Grandes séries de patients : corrélations génotypes-phénotypes

16. Etudes électrophysiologiques • Cav2.1 et MHF1: gain de fonction • du seuil d’activation et de la probabilité d’ouverture des canaux Cav2.1 isolés • Entrée de Ca++ et libération de glutamate  • Baisse du seuil de la DCE, dysfonction neuronale prolongée? • ATP1A2 et MHF2: gain ou perte de fonction? • Altération cinétique des courants potassiques ou inhibition ? • Pompage anormal du K+ extracellulaire et mauvaise recapture du Ca++ et du glutamate synaptiques? • SCN1A et MHF3: gain de fonction (1 seule mutation) Kraus, 1998, 2000; Hans, 1999; Zhuchenko, 1997; Guida, 2001; Jen 2001; de Fusco, 2003Segall et al, 2004; Dichgans, 2005

17. Mutants murins de CACNA1A • Souris mutantes tottering, rocker, leaner • Epilepsie (absences, motrices) et ataxie cérébelleuse • Leaner: libération de glutamate, seuil élevé à l’initiation d’une DCE,  vitesse DCE • Souris KO: absence de courants P/Q • Souris KI avec mutation MHF1 (R192Q, S218L) • Crises de MH ? •  densité des courants CaV2.1 cérébelleux • libération ACh à la JNM • seuil initiation DCE et vitesse propagation DCE • Effets plus sévères pour S218L

18. K1336E R195K V1696I 117 patients avec 9 mutations de CACNA1A R583Q Y1385C T666M W1684R R1668W D715E • La MHF est une variété particulière de MA • Pénétrance MH élevée (89%) • Déficit moteur toujours associé à d’autres signes • Signes visuels plus rares que dans MA (75 vs 99%) • Crises sévères (1/3) • Signes cérébelleux très fréquents • Corrélations génotype-phénotypes fortes • T666M : MH 98%, crises sévères 50% et nystagmus 86% • R583Q : ataxie 81%, absence de nystagmus • D715E : pénétrance faible de la MH 64%, MA Ducros et al, 2001

19. E902K W887R Del ct G301A P979L P796R X1021R L764P R834Q T345A M829R R937P R763H 935-40 del + ins Ile T263M M731T T376M 2 familles D718N T378N HA/MH R383H 1cs R689Q BFIC A606T 3 familles R548H MB Patients avec mutations de ATP1A2 • 21 mutations dans 24 familles • MH pure • Signes cérébelleux possibles mais discrets • Association avec épilepsie • 2 mutations dans 2 familles: autres phénotypes de Fusco, 2003; Gardner, 2003; Vanmolkot, 2003; d’Onofrio , 2003; Jurkatt-Rott 2004, Kaunisto, 2004; Sparado, 2004; Swoboda, 2004; Riant, 2005

20. Conclusions sur la MHF • MHF1 et MHF2 sont des canalopathies • La MHF a un large spectre clinique avec des crises de migraine de sévérité variable et des symptômes permanents possibles • Fortes corrélations génotype-phénotype: l’existence de mutations différentes explique en partie cette variabilité • Maladie de l’excitabilité corticale

21. MSA et MA sont-elles des canalopathies? • Canalopathies neuronales et musculaires • Affections héréditaires par mutations de gènes codant pour des canaux ioniques • Ataxies épisodiques, paralysies périodiques, certaines épilepsies et la MHF • Affections paroxystiques • Anomalies de l’excitabilité cellulaire (hypo ou hyper) • La MA et la MSA sont des affections paroxystiques • Gènes de la MA/MSA = canaux ioniques ???

22. Rôle des gènes de la MHF dans la MA/MSA • MHF1/CACNA1A : résultats controversés, plutôt non • Aucune des études positives n’a comporté d’analyse directe de CACNA1A • Locus de susceptibilité à la MA en 19p13 distinct de CACNA1A • Association entre MA et polymorphismes du gène INSR • MHF2/ATP1A2 sur le chromosome 1: pas d’étude • Locus de susceptibilité à la MA/MSA sur le chromosome 1 ? • Distinct de ATP1A2 ? Jones, 2001; McCarty, 2001

23. Loci de susceptibilité à la MA/MSA

24. Analyse d’autres gènes dans la migraineEtudes d’association • Multiple études, sélection des gènes candidats • Mécanismes hypothétiques de la migraine • Gene contenant un ou des polymorphismes connus • Récepteur à l’insuline (INSR) : association avec MA/MSA • Récepteur à la dopamine: DRD2 association avec MA/MSA • Dopamine betahydroxylase: association • Récepteur à l’endothéline type A: association • Récepteurs à l’histamine, à la sérotonine, au NO: pas d’association

25. Génétique de la migraine: le futur • Identifier les autres gènes de la MHF • Les tester dans la MA et la MSA • Analyser les conséquences fonctionnelles des mutations et des polymorphismes