PRISE EN CHARGE DE LA -THALASSEMIE MAJEURE EN TUNISIE M. Béjaoui Mohamed.bejaoui@rns.tn Centre National de Greffe de

1. PRISE EN CHARGE DE LA -THALASSEMIE MAJEURE EN TUNISIE M. Béjaoui Mohamed.bejaoui@rns.tn Centre National de Greffe de Moelle Osseuse - Tunis

2. Prise En Charge De La ß-Thalassémie Majeure • Traitement conventionnel Transfusion sanguine Chélation de fer Splénectomie Mesures associées • Greffe de cellules souches hématopoïétiques • Thérapie génique et autres essais thérapeutiques

3. La Transfusion Sanguine Indications • Hb < 7 g/dl • Troubles de la croissance, déformations osseuses importantes • Augmentation rapide du volume de la rate même si le taux d’Hb reste > 7 g/dl

4. La Transfusion Sanguine Modalités • CGR phénotypé (ABO, Rh et Kell) déleucocyté • Transfusions à intervalles réguliers afin de maintenir le taux d’Hb pré-transfusionnelle > 9 g/dl

5. La Transfusion Sanguine Expérience personnelle • 116 patients (majeure : 108 cas, intermédiaire : 8 cas) • Age actuel : 10 ans ½ (11 mois – 24 ans) • °thalassémie : 91,9 % • cd 39 Hz = 48,7 % IVSI –110 HZ = 12,8%

6. La Transfusion Sanguine Expérience personnelle • 12898 transfusions CGR phénotypés • 121 transfusions/patient • Concentrés filtrés : 92 patients = 86,7 % • Concentrés lavés : 14 patients = 13,2 % • Hb pré-transfusionnelle = 8,2 (7,2 – 11) ) ) M = 9,3 g/dl Hb post-transfusionnelle = 10,5 (8,8 – 14,4) )

7. La Chélation De Fer Début de la chélation • Ferritinémie > 700 µg/l • 18 à 24 transfusions

8. Principaux Chélateurs Utilisés La Déféroxamine ( DESFERAL® ) Le Déférasirox, ICL670 ( EXJADE® ) La défériprone ( FERRIPROX® )

9. La Déféroxamine (DESFERAL®) • Dose : mg/kg/j = ferritinémie (µg/l) x 0,025 Ex : ferritinémie = 2000 µg/l Dose : 2000 x 0,025 = 50 mg/kg/j 7j/7 = 70 mg/kg/j 5j/7 • Modalités : • Perfusion S/C à la pompe : 5 – 6 j / sem. • 2 injections S/C en bolus : 5 – 6 j / sem.

10. Les Chélateurs Oraux Posologie • Déferiprone : FERRIPROX® : 75 mg/kg/j en 3 prises • Déferasirox (ICL 670) : EXJADE® : 20 – 30 mg/kg/j en 1 prise

11. La Chélation De Fer Expérience personnelle : 99 patients • ICL670 (EXJADE®) : 42 cas • Déferoxamine (DESFERAL®) : 49 cas • Déféroxamine + Défériprone : 7 cas • Défériprone (FERRIPROX®) : 1 cas Ferritinémie moyenne = 1447 µg/l (317 – 4983)

12. La Chélation par Déféroxamine (DESFERAL®)

13. La chélation de ferpar déféroxamineExpérience personnelle

14. La Chélation Par Déféroxamine Ferritinémie : 1570 µg/l (338 – 4983) * 97,8 Transf / patient • Déféroxamine en bolus S/C = 40 cas Ferritinémie = 1417 µg/l (338 – 4428) / 85 Transf / Patient < 1500 µg/l : 33 cas ( 76,1%) • Déféroxamine à la pompe = 7 cas Ferritinémie = 2012 µg/l (740 – 4683) / 148 Transf / Patient < 1500 µg/l: 3 cas (42,8%)

15. Tolérance de la Déféroxamine

16. La Chélation Par Déferasirox, ICL670 (EXJADE®)

17. La Chélation Par ICL670 (EXJADE®) • 42 patients • Mai 2004 – Août 2007 • Ferritinémie = 1142 µg/l (317 – 3500) / 165 transf / patient * < 500 µg/l : 5 cas ( 11,9% ) * < 1500 µg/l : 33 cas ( 78,5% )

18. La chélation de fer par ICL 670Expérience personnelle

19. La Tolérance De L’ICL670 (EXJADE®) • Rash cutané : 3 cas • Cytolyse hépatique : 6 cas • Agranulocytose : aucun cas

20. La Chélation Combinée Déferoxamine (DESFERAL®) Déferiprone (FERRIPROX)

21. Chélation Combinée (Déféroxamine + Défériprone) • 7 patients • Surcharge majeure; atteinte endocrinienne….. • Durée du traitement : 8,4 mois (4 – 17) • Ferritinémie: 3419 µg/l (1495-6616) → 2037 µg/l (406-4480)

22. La Splénectomie Indications • Consommation annuelle > 220 ml/kg • Leucopénie et/ou thrombopénie • Volume important de la rate • Splénectomie totale

23. La Splénectomie Préparation • Vaccination anti-pneumo, anti-Hib, anti-méningo A + C • Prophylaxie anti-infectieuse : • Pénicilline V : 50.000 U/kg/j en 3 po • Rappels vaccins • Mentionner la splénectomie sur le carnet • Attention à la fièvre, soins dentaires…

24. La Splénectomie Expérience personnelle : 72 cas(66,6%) • Age : 6 ans 8 mois (26 mois – 13 ans) • Age < 5 ans = 22 cas (30,5%) • Neutropénie = 3 cas Thrombopénie = 2 cas • Neutropénie + Thrombopénie = 2 cas • Consommation avant = 317 ml/kg/an (268 – 560) • Consommation après = 196 ml/kg/an (147 – 228) • Complications: Méningite (méningocoque): 1 cas 1 décès (Pneumocoque?) : 1 cas

25. Complications Liées à La Transfusion Allo Immunisation • 12 cas (11,1%) • Anti-E = 5 cas • Anti-C = 3 cas • Anti-D + C = 2 cas • Anti-Kell = 2 cas

26. Complications Liées à La Transfusion Auto Immunisation • TCD positif = 45 cas (41,6%) • Allo-Ac + Auto-Ac = 8 cas • AHAI nécessitant une corticothérapie = 9 cas (20%) •  besoins transfusionnels • Durée corticothérapie = 16,3 mois (5 – 41 mois) • Recours à la splénectomie = 2 cas (1 succès – 1 échec) • Négativation du TCD = 9 cas (2 sous corticothérapie)

27. Auto-immunisation Facteurs influençant la positivation du TCD: -ATCD de transfusions par du sang non phénotypé : p=0,048 -ATCD de splénectomie : p = 0,01 -Pas de corrélations entre positivation du TCD et RAI Facteurs influençant la survenue d’une AHAI: - Allo immunisation préexistante : p = 0,03 - ATCD de transfusion par du sang non filtré: p = 0,0001

28. Complications Liées à La Transfusion Complications Infectieuses • Hépatite C = 3 cas ( 1,85%) • 2 guérisons • 1 traitement en cours • Hépatite B = aucun cas • Infection HIV = aucun cas

29. Complications Endocriniennes • Retard de croissance = 18 cas (16,6%) dont 13 cas(72,2%) de RP • Retard pubertaire • Garçons = 14/18 cas (77,7%) • Puberté complète à l’age de 15 ans 9 mois (15 – 19) = 12 cas -Spontanée = 10 cas -Déclenchée = 2 cas • Encore impubères = 3 cas (14 ; 14 ; 22 ans) • Hypogonadisme hypogonadot = 5 cas; An glycorégulation = 4 cas • Filles = 6/12 cas (50%) • Puberté complète, spontanée à 13 ans 8 mois = 11 cas • Stagnation pubertaire = 1 cas • Aménorrhée II = 2 cas

30. Complications Endocriniennes • Diabète sucré = 3 cas (11 ; 13 et 22 ans) • Sous Insuline : 2 cas • Sous Metformine + Chélation combinée = 1 cas • Intolérance aux hydrates de carbone = 2 cas (Chélation combinée) • Hyperglycémie modérée à jeun = 1 cas • Hypothyroïdie = 2 cas

31. Thrombophilie Aspects cliniques • AVC ischémique = 2 cas ) • AIT = 1 cas ) Avant splénectomie • Thrombophlébite cérébrale = 1 cas ) Explorations • Déficit en protéine C = 6 cas (2 AVC; 1 thrombophlébite) • Déficit en protéines C et S = 1 cas asymptomatique • Facteur V Leiden = 1 cas (AIT)

32. Ostéodensitométrie • 61 patients âgés > 5 ans • Z-score < -2 DS = 3,19 (2,1 – 4,9) = 30 patients • 18 garçons / 35 évaluables (51,4 %) • 12 filles / 25 évaluables (48 %) • Age moyen : 15 ans (7 – 20 ans) • 3/5 formes intermédiaires • 2 fractures « pathologiques »

33. Cardiopathie et Thalassémie majeure Exploration par échographie FES = 63% (25 – 79) Dilatation modérée des cavités = 9 cas Cardiomyopathie dilatée + HTAP = 2 cas → Décès

34. Greffe de Moelle Osseuse • 5 G + 2 F • Age à la greffe : 64 mois (52 – 118) • donneur : fratrie : 4 HtZ + 3 sains; HLA géno-identique • Classe II : 5 cas ; classe I : 1 cas et classe III : 1 cas • Conditionnement : • BU (14) + CY (200) = 5 cas • BU (14) + CY (160) + Flud (90) = 1 cas • Busulfex + CY (200) + SAL (15) = 1 cas • Greffon : 4,2 x 108 CMN / Kg (2,5 – 5,45)

35. Greffe de Moelle Osseuse • Situation actuelle - Aucun décès -Chimérisme stable 80 à 100% donneur : 4 cas Recul : 36 mois (4 – 69 mois) -Non prise : 1 cas transfusé -Rejet secondaire : 2 cas * 1 transfusé * 1 non transfusé ( 4 ans et demi )

36. Mortalité • Garçon, 14 ans : IC, HTAP ferritinémie = 1265 µg/l • Fille, 17 ans : IC, HTAP Ferritinémie : 4680 µg/l • Garçon, 9 ans : choc septique, 6 mois après splénectomie • Garçon, 38 mois : - mort subite ? - splénectomie à 27 mois ?

37. Problèmes Posés Par La -Thalassémie En TUNISIE • La disponibilité insuffisante en sang de qualité, en chélateurs de fer • Le suivi irrégulier des patients • La dispersion des malades entre plusieurs services • L’absence de coordination entre ces services • L’absence d’un centre de suivi et de coordination

38. Organisation De La Prise En Charge Des Hemoglobinopathies Les centres des maladies de l’hémoglobine • Constituent un des éléments essentiels de tout programme spécifique de lutte contre les hémoglobinopathies • Doivent être des centres de référence et d’expertise pour le traitement des malades et pour la recherche clinique

39. Principaux Rôles Dévolus A Un Centre Des Maladies De L’hémoglobine • Être un centre de prévention • Être un centre de traitement : • Prise en charge des hémoglobinopathies en hôpital de jour • Accueil des urgences 24 H / 24 H • Pratiquer éventuellement une GMO • Être un centre de recherche clinique, en particulier dans le domaine thérapeutique

40. Proposition D’organisation De La Prise En Charge Des Hémoglobinopathies En TUNISIE Centre de diagnostic anténatal Centre de référence Centre de référence des maladies de l’Hb ) des maladies de de l’enfant l’Hb de l’adulte Centres régionaux