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Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006

Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici per la prevenzione degli errori e la riduzione dei rischi. Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006. CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE.

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Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006

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Presentation Transcript

  1. Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici per la prevenzione degli errori e la riduzione dei rischi Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006

  2. CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE

  3. Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica (I) 1945 Mecloretamina 1950 Metotrexato 6-Mercaptopurina Busulfan 1955 Clorambucil Ciclofosfamide 1960 Vinblastina, vincristina Fluorouracile, actinomicina D Melfalan 1965 • Prima chemioterapia adiuvante • con actinomicina D nel tumore • di Wilms Procarbazina, 6-tioguanina Citosina arabinoside Adriamicina 1970 Bleomicina, dacarbazina da G. Bonadonna, 1999 (modificata)

  4. Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica (II) 1975 • CMF adiuvante nel ca. mammario • Terapia adiuvante nell’osteosarcoma • Trapianto di midollo osseo • PVB nei tumori del testicolo CCNU, BCNU, cisplatino 1980 • Inizio chemioterapia primaria in • vari tumori solidi resecabili Etoposide, mitoxantrone 1985 • Trapianto autologo con GM-CSF • Espansione chemioterapia primaria Carboplatino Ifofosfamide + MESNA 1990 Paclitaxel, docetaxel Topotecan, irinotecan Gemcitabina Oxaliplatino • Terapia antiemetica 1995 Trastuzumab Rituximab Imatinib mesilato Cetuximab Pemetrexed Bevacizumab 2000 • Chemioterapia mirata molecolare • (GIST) da G. Bonadonna, 1999 (modificata)

  5. G0 = fase di non proliferazione o di differenziazione M G2 G1 S 2° punto di controllo Fase Non Specifici: Alchilanti, Nitrosouree, Antibiotici, Cis-Platino, Dacarbazina 1° punto di controllo = Punto di restrizione Fase S- specifici: Citarabina, Metotrexato

  6. Il ciclo cellulare è contraddistinto da due fasi principali Interfase = distinta a sua volta in G1 (primo gap) S (sintesi) G2 (secondo gap) fase M = mitosi e citocinesi

  7. Sintesi pirimidinica Sintesi purinica • ACIDO FOSFONACETIL-L-ASPARTICO • Inibisce la biosintesi purinica • PENTOSTATINA • Inibisce l’adenosina deaminasi • IDROXIUREA • Inibisce la ribonucleotide reduttasi • 6-MERCAPTOPURINA • 6-TIOGUANINA • Inibisce la biosintesi • dell’anello purinico • Inibiscono le intercorversioni • nucleotidiche ribonucleotidi • 5-FLUOROURACILE • Inibisce la sintesi dell’acido timidilico • CITARABINA • FLUDARABINA • 2-CLORODEOXIADENINOSINA • Inibiscono la sintesi del DNA • AGENTI ALCHILANTI • MITOMICINA C • CISPLATINO • PROCARBAZINA • DACARBAZINA • Formano addotti con il DNA desossiribonucleotidi • METOTREXATO • Inibisce la riduzione • dell’acido diidrofolico • Blocca la sintesi purinica • e dell’acido timidilico DNA • BLEOMICINA • ETOPOSIDE • TENIPOSIDE • Danneggiano il DNA e • ne impediscono il riparo RNA (transfer, messaggero, ribosomiale) • L-ASPARAGINASI • Deamina l’asparagina • Inibisce la sintesi proteica • PACLITAXEL • ALCALOIDI DELLA VINCA • COLCHICINA • Inibiscono le funzioni dei • microtubuli • DACTINOMICINA • DAUNORUBICINA • DOXORUBICINA • MITOXANTRONE • Si intercalano nel DNA • Inibiscono la sintesi dell’RNA proteine enzimi (ecc.) microtubuli

  8. Alchilanti Mecloretamina* Ciclofosfamide Ifosfamide Melfalan Clorambucil Busulfano Tiotepa Altretamina* Dacarbazina Temozolomide Nitrosouree Carmustina* Lomustina Fotemustina Streptozotocina* Composti di coordinazione del platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino Antimetaboliti Metotrexato Raltitrexed Citarabina Gemcitabina Fluorouracile Capecitabina Tegafur UFT** Mercaptopurina Tioguanina Fludarabina Cladribina Pentostatina Idrossiurea Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (I) *non disponibile in commercio in Italia;** associazione precostituita con uracile/tegafur in rapporto molare 1:4 Informatore farmaceutico 2003

  9. Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (II) Informatore farmaceutico 2003 *non disponibile in commercio in Italia

  10. Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (III) *non disponibile in commercio in Italia

  11. Principali ormoni e antiormoni utili in terapia oncologica

  12. Principali immunomodulatori ed altri farmaci non citotossici utili in terapia oncologica

  13. Terapia medica dei tumori Stadi localmente avanzati Stadi avanzati Stadi precoci chirurgia chemioterapia della malattia metastatica chemioterapia neoadiuvante o primaria +/- chemioterapia adiuvante radioterapia chirurgia chirurgia guarigione prolungamento della sopravvivenza palliazione operabilità guarigione prolungamento della sopravvivenza guarigione prolungamento della sopravvivenza

  14. Ligands Receptors I I I I I I Esempi di bersagli molecolari coinvolti nella trasmissione del segnale per lo sviluppo di farmaci antiblastici Second messengers Trascrizione Translation Proteolysis From JB Gibbs, 2000, modified

  15. “The first batch of small molecules - magic bullets” CML, chronic myeloid leukemia; GIST, gastrointestinal stromal tumor; NSCLC, non small- cell lung cancer; MM, multiple myeloma

  16. Triangolo chemioterapico OSPITE INTERAZIONI FARMACO-OSPITE INTERAZIONI OSPITE-TUMORE IMMUNORISPOSTA TOSSICITA’ FARMACOCINETICA MALATTIA TERAPIA TUMORE FARMACO CHEMIORESISTENZA INTERAZIONI FARMACO-TUMORE

  17. Illustrazione schematica del concetto di citotoletalità A. Primo trattamento B. Secondo trattamento

  18. Intermittenza Regole basilari della chemioterapia antitumorale Polichemioterapia Intensificazione

  19. Maggiore efficacia antitumorale Obiettivi della polichemioterapia antitumorale Diminuita chemioresistenza Ridotta tossicità

  20. TIPI DI TERAPIA MEDICA IN ONCOLOGIA Chemioterapia citotossicità passiva (immunizzazione) Immunoterapia attiva (stimolazione della risposta immunitaria) Ormonoterapia deplezione del ligando/ blocco dei recettori inibizione fattori di crescita specifici dei tumori Inibitori della trasduzione del segnale 

  21. Criteri della razionalità della polichemioterapia antitumorale • Efficacia in monochemioterapia • Diversità nei singoli meccanismi di azione • Non sovrapponibilità degli effetti antiospite • Assenza di resistenza crociata

  22. Tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali

  23. Principali tipi di tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali * mielosoppressione; **mucosite, ***alopecia, ****bleomicina esclusa

  24. Altra tossicità dei chemioterapici antitumorali

  25. Folate metabolism and targets for antifolates Pyrimidine synthesis dUMP dTMP TS MTHFR FH2 5,10-CH2FH4 10-CHOFH4 Vitamin B6 5-CH3FH4 GAR 5-CH3FH4 RFC FH4 GARFT FGAR Vitamin B12 AICAR AICARFT MS FAICAR Purine synthesis Methionine DHFR Homocysteine SAH SAM RFC, reduced folate carrier; MS, methionine synthase; MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase; TS, thymidylate synthase; DHFR, dihydrofolate reductase; GARFT, glycinamide ribotide formyltransferase; AICARFT, aminoimidazolecarboxamide ribotide formyltransferase X CH3X DNA Methylation

  26. Glutamyl residue Pteridine ring O H 10 9 dUMP dTMP N 4 5 6 2 Tetrahydrofolate 7 8 5,10-CH2FH4 FH2 NADPH H DHFR NADP FH4 MTX H Methotrexate (MTX) H n First generation antifolate inhibitors of DHFR p-amino benzoate

  27. FH2 NADPH MTX(G)n DNA DHFR dTMP FPGS FPGH NADP TS MTX MTX FH4 RFC MFR 10-CHOFH4 dUMP GARFT 5,10-CH2FH4 AICARFT IMP DNA, RNA GMP AMP Meccanismo d’azione del metotrexato MTX, metotrexato; RFC, carrier per i folati ridotti; MFR, recettore di mambrana per i folati; MTX(G)n; MTX poliglutammato; FPGS, folilpoliglutammato sintetasi; FPGH, folilpoliglutammato idrolasi; FH2(G)n, acido diidrofolico poliglutammico; FH4(G)n, acido tetraidrofolico poliglutammico;10-CHOF4, acido 10-formiltetraidrofolico; DHFR, diidrofolico reduttasi; 5,10-CH2FH4, acido 5,10-metilentetraidrofolico; GARFT, glicinamide ribotide transferasi; AICARFT, aminoimidazolcarbossiammide; ribotide transferasi; TS, timidilato sintasi; dTMP, acido timidilico; dUMP, acido uridilico; IMP, inosina monofosfato; GMP, guanosina monofosfato; AMP, adenosina monofosfato

  28. Formule di struttura di analoghi pirimidinici Capecitabina Fluorouracile Floxuridina Gemcitabina Citarabina

  29. F-RNA FUMP FUTP FUDP RR OPRT FdUTP FdUDP F-DNA TP TK FdUMP 5-FU FdUrd DPD dUMP dTMP dTTP DHFU TS 5,10-CH2H4PteGlu(n) FPGS H2PteGlu(n) DNA Metabolismo e meccanismo d’azione del fluorouracile 5-FU, fluorouracile; DHFU, diidrofluorouracile; FUMP, fluorouridina monofosfato; FUDP, fluorouridina difosfato; FUTP, fluorouridina trifosfato; FdUDP, fluorodesossiuridina difosfato; FdUTP, fluorodesossiuridina trifosfato; FdUrd, fluorodesossiuridina; FdUMP, fluorodesossiuridina monofosfato; dUMP, acido uridilico; dTMP, acido timidilico; dTTP, deossitimidina trifosfato; 5, 10-CH2H4PteGlu(n), coenzima 5,10-metilentetraidrofolico; H2PteGlu(n), acido diidrofolico; OPRT, orotato fosforibosiltransferasi; TP, timidina fosforilasi; FPGS, folilpoliglutammato sintetasi; DPD, diidropirimidina deidrogenasi; TK, timidina chinasi; RR, ribonucleotide reduttasi; TS, timidilato sintasi.

  30. The EGFR (erbB) Family and Ligands EGF TGFa Amphiregulin b-cellulin HB-EGF Epiregulin NRG2 NRG3 Heregulins b-cellulin Heregulins Cysteine-rich domains 100 100 100 44 82 33 36 59 24 48 79 28 Tyrosine kinase domain C-terminus HER1 EGFR ErbB-1 HER2/neu ErbB-2 HER3 ErbB-3 HER4 ErbB-4

  31. P P P P P P Structure of the EGF receptor and its mechanism of activation EGFR HER2 HER3 HER4 Ligand (e.g. EGF, TGF) 1. receptor dimerization Extracellular domain Cell membrane Tyrosine kinase domain 2. tyrosine kinase domain activation ATP ATP • transphosphorylation C-terminus domain Cytoplasmatic region • phosphorylation of • substrate tyrosines P P Inactive monomers • signal transduction From E. Raymond et al., 2000 (modified)

  32. Anti-EGF Receptor antibodies SCCHN, squamous cell head and neck cancer; NSCLC, non-small cell lung cancer From J. Baselga, 2001 (modified)

  33. Via della trasduzione del segnale mediata da VEGF e sua inibizione farmacologica IGF-1 PDGF bevacizumab VEGF Cellula tumorale ipossia EGF VEGFR VEGFR COX-2 NO oncogeni Cellula endoteliale IL-8 bFGF TKI PIP2 PI3K PLCg K K DAG + IP3 SHC GRB2 AKT PKC Raf MEK ERK eNOS PKCa PKCe NO Trascrizione genica Progressione ciclo-cellulare Permeabilità Sopravvivenza Proliferazione Migrazione Zachary I, 2003 ANGIOGENESI

  34. Sviluppo dei chemioterapici antitumorali Acquisizione Screening Produzione e Formulazione Tossicologia Studi clinici di fase I Studi clinici di fase II Studi clinici di fase III e IV Pratica medica

  35. Valutazione farmacologico-clinica dei chemioterapici antitumorali (I)

  36. Valutazione farmacologico-clinica dei chemioterapici antitumorali (II)

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