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Santiago Grau Cerrato Servicio de Farmacia Hospital del Mar. IMAS. Criterios de evaluación en la selección de antimicrobianos. 1 - Ensayos clínicos con antibióticos. Eficacia. Respuesta clínica en la población microbiológicamente evaluable Respuesta microbiológica a nivel del paciente
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Santiago Grau Cerrato Servicio de Farmacia Hospital del Mar. IMAS
Eficacia • Respuesta clínica en la población microbiológicamente evaluable • Respuesta microbiológica a nivel del paciente • Respuesta microbiológica a nivel de patógeno • Tasas de respuesta clínica por patógeno basal
Eficacia • Tasas de respuesta para pacientes con infecciones monomicrobianas e infecciones polimicrobianas • Respuesta global definida como combinación de la respuesta clínica y la respuesta microbiológica a nivel de paciente
Eficacia • Tasas de respuesta por patógeno basal y valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) • Datos de sensibilidad del patógeno
Respuesta clínica • Curación • Mejoría • Fracaso • Indeterminada
Respuesta clínicaCuración • Remisión completa de todos los signos y síntomas clínicos de la infección sin la aparación de nuevos signos o síntomas asociados a la infección original
Respuesta clínicaMejoría • El paciente no está curado pero existe una remisión o reducción de la mayor parte de los signos y síntomas clínicos de la infección. • No se ha desarrollado ningún signo nuevo o ningún signo ha empeorado, asociado a la infección original
Respuesta clínicaFracaso • Sin remisión o reducción de la mayor parte de signos y síntomas clínicos de la infección • Empeoramiento de uno o varios de los signos y síntomas clínicos de la infección • Nuevos signos o síntomas clínicos de la infección
Respuesta clínicaFracaso • El paciente requiere otro tratamiento antimicrobiano como consecuencia de la falta de mejoría o el empeoramiento de la infección • Muerte debida a la progresión de la infección • El paciente requiere más de un número determinado de días para el tratamiento de la infección con el antimicrobiano en investigación
Respuesta clínicaFracaso • El paciente no ha sido capaz de completar un ciclo suficiente de tratamiento debido a un efecto adverso relacionado con el antibimicrobiano objeto de investigación
Respuesta clínicaFracaso • Ejemplo: infección quirúrgica • El paciente precisó de otro procedimiento quirúrgico posterior al basal utilizado para curar la infección • El paciente precisó de un tratamiento antimicrobiano adicional para el tratamiento de la herida quirúrgica
Respuesta clínicaFracaso • Habitualmente se establece un número mínimo de dosis de antimicrobiano para la consideración de fracaso (2 días de tratamiento)
Respuesta clínicaIndeterminado • Incapacidad de valorar la respuesta del paciente debido a una serie de situaciones
Respuesta clínicaIndeterminado • Pérdida de seguimiento del paciente o no se obtiene información • Muerte por cualquier causa aparte de la infección en estudio • Afección/infección concomitante significativa que impide la valoración de la respuesta
Respuesta microbiológica • Erradicación • Presunción de erradicación • Persistencia • Presunción de persistencia • Indeterminada ?
Respuesta microbiológica • Erradicación • No se vuelve a obtener el aislado basal en el lugar de la infección primaria o en sangre
Respuesta microbiológica • Presunción de erradicación • No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica del paciente es de curación o mejoría
Respuesta microbiológica • Persistencia • Se vuelve a obtener el aislado basal en el lugar de la infección primaria o en sangre
Respuesta microbiológica • Presunción de persistencia • No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica del paciente es de fracaso
Respuesta microbiológica • Indeterminada • No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica es indeterminada
Respuesta microbiológicaValoración de la superinfección • Las nuevas bacterias grampositivas o gramnegativas aisladas en la evaluación de visita de final de tratamiento o en la visita de confirmación de la remisión
Valoración de la respuesta global • Combinación de la respuesta clínica y respuesta microbiológica • Éxito • Indeterminado • Fracaso
Valoración de la respuesta globalÉxito • Éxito clínico (curación o mejoría) y éxito microbiológico (erradicación o presunción de erradicación) a nivel de paciente
Valoración de la respuesta globalIndeterminado • Pacientes cuya respuesta clínica y microbiológica a nivel de paciente sean indeterminadas o • Pacientes cuya respuesta clínica sea indeterminada y la respuesta microbiológica a nivel de paciente sea erradicación o presunción de erradicación
Valoración de la respuesta globalFracaso • Todas las demás combinaciones de respuesta clínica y respuesta microbiológica a nivel de paciente
2 – Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad • Impacto sobre el proceso de selección
2 – Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad • Mapa epidemiológico global • Mapa epidemiológico del propio hospital • Mapa epidemiológico de un servicio médico en concreto
Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad • Esencial para el proceso de selección de nuevos antimicrobianos
Actividad microbiológica “in vitro” • Muy importante • Sin embargo, la utilización de un antimicrobiano en la práctica clínica depende de múltiples factores adicionales
Farmacocinética/farmacodinamia • Actividad tiempo dependiente • Betalactámicos • Glucopéptidos • Oxazolidinonas
Farmacocinética/farmacodinamia • T > CMI debe oscilar entre 50 y 60% • Alcanzar el 100% en pacientes inmunodeprimidos • Ligero aumento de la eficacia cuando las concentraciones superan 4-5 veces la CMI Mouton JW, et al. J Antimicrob Chemother 1996; 38:5-15 Craig WA. Clin Infect Dis 1998; 26:1-10
Farmacocinética/farmacodinamia • Evitar Cmin por debajo de la CMI durante periodos prolongados • Riesgo de recrecimiento bacteriano • Riesgo de selección de cepas resistentes MacKenzie FM, et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32:519-37
Farmacocinética/farmacodinamia • Actividad concentración dependiente • Aminoglucósidos • Fluroquinolonas • Índices predictores de eficacia • Cmax/CMI • AUC0-24/CMI
Farmacocinética/farmacodinamia • AUC0-24/CMI (fluoroquinolonas) • 100-125 para microorganismos gramnegativos • 30-40 para microorganismos grampositivos Schentag JJ. Clin Infect Dis 2000; 31(suppl 2):S40-4. Ambrose PG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2793-7
Farmacocinética/farmacodinamia • Cmax/CMI • 10-12 • Efecto postantibiótico prolongado (Cmin bajas al final del intervalo de administración) Preston Sl, et al. JAMA 1998;279:125-9 Burgess DS. Chest 1999;115 (Suppl 3):19S-23
Características a considerar según el tipo de paciente • Administración de betalactámicos en perfusión continua • En general, falta evidencia que demuestre la superioridad de la perfusión continua
Características a considerar según el tipo de paciente • Estudio de cohortes retrospectivo en pacientes con infección por P. aeruginosa • P/T en infusión intermitente frente a P/T en perfusión de 4h Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63
Características a considerar según el tipo de paciente • 194 pacientes • 102 en perfusión continua frente a 92 en perfusión intermitente • Sin diferencias en características clínicas basales • Pacientes con APACHE > 17 menor mortalidad a los 14 días (12,2% vs 31,6%, 0=0.04 • Menor estancia hospitalaria (21 días vs 38, p=0.02) Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63
Características a considerar según el tipo de paciente • La correcta aplicación de los índices PK/PD puede mejorar el uso apropiado de los antimicrobianos • Sin embargo, esta condición puede no ser suficiente si únicamente se garantizan niveles óptimos en plasma y no en el lugar de la infección Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63
Características a considerar según el tipo de paciente Pea F, et al. Clin Infect Dis 2006; 42:1764-71
La misma vancomicina pero frente a un S. aureus diferente • 6003 aislamientos de S. aureus en USA (2000-2004) • Ninguna cepa resistente • 1 cepa con resistencia intermedia (CMI 8mcg/mL) Wang G, et al. J Clin Microbiol 2006; 44:3883-6
La misma vancomicina pero frente a un S. aureus diferente Wang G, et al. J Clin Microbiol 2006; 44:3883-6
Cmax/CIM y vancomicina • Estudio prospectivo de cohortes • Adultos con infección por SARM • Respuesta clínica, nefrotoxicidad y mortalidad Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44
Cmax/CIM y vancomicina • 2 grupos de pacientes • Aislamientos con CIM > 2 mcg/mL frente a CIM < 2 mcg/mL • Para el análisis de nefrotoxicidad: grupo Cmin >15 mcg/mL frente a Cmin > 15 mcg/mL Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44
Cmax/CIM y vancomicina • 95 pacientes, 51 (54%) con SARM con CIM elevadas (neumonías y bacteriemias) • Menor respuesta al final del tratamiento: 24/39 (62%) frente a 34/40 (85%); P = 0.02 • Mortalidad relacionada con la infección: 11/51 (24%) vs 4/44 (10%); P=0.16 Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44
CIM vancomicina • Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) • Estableció los puntos de corte para vancomicina hace más de 20 años (difusión en disco) Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15