1 / 57

HCV güncel tedavi

HCV güncel tedavi. Doç. Dr. Nail ÖZGÜNEŞ İstanbul Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji. Akut HCV enfeksiyonu . Akut HCV infeksiyonu %50-90 oranlarında asemptomatik 2-12 hafta içinde kuşkulu HCV bulaşı

avent
Download Presentation

HCV güncel tedavi

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. HCV güncel tedavi Doç. Dr. Nail ÖZGÜNEŞ İstanbul Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

  2. Akut HCV enfeksiyonu • Akut HCV infeksiyonu %50-90 oranlarında asemptomatik • 2-12 hafta içinde kuşkulu HCV bulaşı • ALT seviyesinde en az 10 kat ve üzeri artış • Total bilirubin seviyesindeki artış +/- • Anti-HCV pozitif/negatif olabilir • Anti-HCV negatifken pozitifleşmesi önemli • Hepatit C kesin tanısı: serumda HCV RNA pozitifliği

  3. Akut HCV tedavi! • Semptomatik olgularda tedavi ne zaman başlanmalı? • 8-12 hafta beklenmeli • Spontan iyileşme oranı %15-25 • Tedavi • Pegile IFN-α tercih edilmeli • 12.haftada HCV RNA seviyesinde 2 log azalma koşulu aranmaz • Tedavi süresi en az 6 ay olmalı • Ribavirin kullanımı olgu bazında değerlendirilebilir • AASLD 2004

  4. Kronik HCV enfeksiyonu: Tedavi • >18 yaş • HCV RNA > 50 IU/mL • Kompanse karaciğer hastalığı • Hematolojik ve biyokimyasal değerleri uygun • Persiste normal ALT • Önceki tedaviye yanıtsız/relaps • Bırakma isteği olan alkol/ilaç bağımlılığı • HIV ile koinfeksiyon • Kronik böbrek hastalığı • Dekompanse siroz • KC nakil adayları

  5. Kronik HCV enfeksiyonu: tedavi uygunsuzluğu • Kontrolsüz majör depresyon • Böbrek, kalp, akciğer nakil adayları • IFN ile alevlenebilecek hastalık (otoimmun hepatit..vb) • Tedavi edilemeyen hipertiroidi • Gebelik ya da uygunsuz kontrasepsiyon • Şiddetli HT • Kalp yetmezliği • Kontrolsüz diyabet • KOAH • HCV ilaçlarına bilinen aşırı duyarlılık

  6. Standart tedavi Peg-IFN ve ribavirinPeg-IFN ve ribavirin 48 hafta 24 hafta Genotip1,4,5,6 Genotip 2,3 SVR %40-50 >SVR %80 virolojik kür

  7. Dünyadaki HCVGenotip Dağılımı 1b2a, 2b, 2c, 3a 1b 1a, 1b2a, 2b, 3a 2a 1b, 6 1b, 3a 4 4 3b 5a 1b, 3a

  8. Genotiplerin Etkisi Genotiplerin, hastalığın ortaya çıkış tarzında, klinik ciddiyetinde ve gidişinde etkili olmadığı ileri sürülmekte HCV genotipleri, IFN tedavisinde major belirleyici.

  9. Kaç Genotip Biliniyor? Bilinen ana genotip sayısı: 11 Altı genotipüzerine bilgilerimiz yoğun Genotip 1-4 için net tedavi rejimleri var Genotip 5-6 için uygun rejim yok.

  10. Tüm Çalışmalara ve Verilere Dayanan Sonuç *Chronic Hepatitis C Virus Infection: Genotyping and its Clinical Role. Bowden DS, Berzsenyi MD. Future Microbiol 2006; 1:103-12 HCV genotip bilgisi; klinisyenin kronik hepatit C’li hastaları takip ve tedavisinde odak noktası*

  11. Dünyada Hepatit C Avrupa 8.9 milyon (%1.03) Batı Pasifik 62.2 milyon (%3.9) Doğu Akdeniz 21.3 milyon (%4.6) Amerika 13.1 milyon (%1.7) Güneydoğu Asya 32.3 milyon (%2.15) Afrika 31.9 milyon (%5.3) Dünya: 169.7 milyon (%3.1)

  12. Coğrafi Dağılım Genotip 1-3 dünya genelinde çok yaygın Genotip 1a ve 1b en sık ( global infeksiyonun % 60’ı ) Genotip 1a: Kuzey ve Güney Amerika, Avrupa, Avustralya Genotip 1b: Kuzey Amerika ve Avrupa, Asya’nın bazı bölgeleri WHO 2007

  13. Coğrafi Dağılım • HCV genotip 4-5-6 ile infeksiyon, HCV genotip 1-2-3 ile infeksiyondan daha az yaygın • Genotip 4-5 ve 6; HCV prevalansının yüksek olduğu coğrafik bölgelerde

  14. Coğrafi Dağılım Genotip 4-5-6 değişik klinik durumlarla seyrediyor ve tedaviye yanıtları farklı

  15. Genotipler ve Klinik *Hepatitis C Genotypes in Liver Transplant Recipients: Distribution and 1-Year Follow-up. Zein NN, Rakela J, Poterucha JJ at al. Liver Transpl Surg 1995; 1(6):354-57 Sonuçlara göre; • Kronik hepatit C’li hastalardan transplantasyon gerekenlerde (n=20) genotip 1b daha yaygın (p=0.01) • Genotip 1b ile enfekte hastalarda transplantasyon sonrası histolojik hepatit görülme riski daha *

  16. Genotipler ve Klinik *Hepatitis C virus type 1b (II) infection in France and Italy. Collaborative Study Group. Nousbaum JB and others.Ann Inter Med1995;122(3):161-8 • İtalya ve Fransa’da en sık (% 61.8) genotip 1b. Beş merkezde yapılan bir çalışma: (n=220) • HCV genotipi viremi seviyesi ile bağıntılı değil, • IFN yanıtı genotip 1b’li hastalarda daha düşük (p=0.01).

  17. Genotipler ve Klinik *Hepatitis C Virus Genotypes and Risk of Hepatocelluler Carcinoma in Cirrhosis: A Prospective Study. Bruno S, Silini E, Crosignani A. Hepatology 1997;25(3):754-58 Genotip 1b’li hastalar, HCC gelişimi açısından diğer genotiplere göre daha fazla risk altında!..*

  18. Genotipler ve Tedaviye Yanıt *Prevalence and Treatment of Hepatitis C Virus Genotypes 4, 5, and 6.Nguyen MH, Keeffe EB. Clin Gastroenterol and Hepatol, 2005;2:97-101. #Tedaviye kötü yanıt • Genotip 4; (etnik sebepler?) #İlerlemiş hastalık • Genotip 5; genotip 2 ve 3’e benzer yüksek tedavi yanıtı oranı “kolay tedavi edilir virus” • Genotip 6; tedavi yanıtı genotip 1 ve 2-3 arasında bir değer, optimal tedavi süresi henüz net değil*

  19. IDEAL Çalışması: Tedavi Naiv GT1 HCV Hastalarında PegIFN alfa-2a veyaPegIFN alfa-2b 100 Intent-to-treat analysis PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800-1400 mg/day 80 PegIFN alfa-2b 1.0 µg/kg/wk + RBV 800-1400 mg/day PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg/day 60 Patients (%) 41 40 38 40 McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593. 20 0 SVR GT1, genotype 1; HCV, hepatitis C virus; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response. Unfortunately, for many people with HCV the current standard of care is not effective. This study highlights the SVR rate in treatment-naive genotype 1 patients treated with peginterferon alfa-2a or peginterferon alfa-2b. As the figure demonstrates, independent of the type of peginterferon or the dose of peginterferon alfa-2b used, the SVR rate was roughly 40%. In other words, 60% of people treated with the current standard of care failed to achieve SVR.

  20. Genotip 1 < 600.000 IU/mL HCV RNA ≥ 600.000 IU/mL 4. Hf HCV-RNA 12. Hf HCV-RNA Negatif Pozitif ≥ 2 log azalma < 2 log azalma 24 hf tedavi 24. Hf HCV-RNA 24 hf takip Negatif Pozitif 48 hf tedavi Tedaviyi kes (sirotikse idame?) 24 hf takip Manns MP, et al. Gut 2006; 55; 1350-59

  21. NIH2002 • SVR’ye ulaşamayan seçilmiş hastalar, pegile interferon esaslı rejimlerle yeniden tedavi uygulanmasından yarar sağlayabilirler. • Yeniden tedavi kararları şu faktörlere dayandırılmalıdır: • Önceki yanıt tipi, • Önceki tedavi ve yeni tedavinin gücündeki farklılık, • Altta yatan karaciğer hastalığının şiddeti, • Viralgenotip ve yanıt için belirleyici olan diğer faktörler ve • Önceki tedavinin toleransı ve tedaviye uyum. APASL2007 Önceden geleneksel IFN veya PEG-IFN monoterapisiile tedavi edilmiş ve yanıt vermemiş veya relaps gözlenmiş hastalarda, özellikle ciddi fibroz veya siroz olanlarda PEG-IFN + ribavirin ile yeniden tedavi düşünülebilir. AASLD2009 Önceden kesintisiz uygulanan peginterferon + ribavirin tedavi sürecinin ardından SVR’ye ulaşamayan hastalarda, farklı tipte bir peginterferon uygulanacak olsa bile peginterferon + ribavirin ile yeniden tedavi önerilmez (relaps gözlenenler için, Sınıf III, Düzey C; yanıt vermeyenler için, Sınıf III, Düzey B). Önceden ribavirin ile birlikte veya tek başına pegile olmayan interferon ile ya da peginterferonmonoterapisi ile tedavigörmüş, tedaviye yanıt vermemiş veya relaps gözlenmiş olanlarda, özellikle fibroz veya siroza geçiş söz konusu ise peginterferon + ribavirin ile yeniden tedavi düşünülebilir (Sınıf IIa, Düzey B). Tedavi Başarısızlığı Yaşayan Hastalar için Tedavi Kılavuzlarının Bir Özeti Burada, standart tedavi ile başarısız olan hastalar için geçerli tedavi kılavuzlarının bir özeti verilmektedir. APASL kılavuzları. Journal of Gastroenterology ve Hepatology 22; 2007;615–633.GhanyMG et al., Hepatology. 2009 Apr;49(4):1335-74. http://www.doh.state.fl.us/disease_ctrl/aids/hep/hepatitis_c_consensus.pdf. AccessedOctober 2008. NIH Ortak Görüş Geliştirme Konferansı Sonuç Bildirimi: Hepatit C Yönetimi: 2002 —10-12 Haziran, 2002. Hepatology, Vol. 36, No. 5, Suppl. 1, 2002Erişim: Mayıs 2009: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/pegasys/H-395-PI-en.pdf

  22. Standart Tedavi Uygulanan / Tedavi Görmemiş Hastalarda HCV Genotip 1 Yanıtları SVR NR Sonuçlar genel anlamda tüm çalışmalar için benzerdir. Peginterferon alfa + ribavirin x 48 hafta gruplarında genotip 1 hastaların %54-60’ı SVR’ye ulaşamamaktadır. İnterferon alfa + ribavirin x 48 hafta gruplarında genotip 1 hastaların %64-67’si SVR’ye ulaşamamaktadır. Standart tedavi gören geniş bir hasta grubu SVR’ye ulaşamamaktadır. 1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975-82. 2. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65.3. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;361:580-93.

  23. PEG-IFN + Ribavirin Rejimleriyle Yeniden Tedaviye Yanıt VermeyenlerdeSVR Suboptimal Düzeydedir Hasta kaynağı Rejim Süre (hafta) SVR REPEAT Yanıt vermeyenler: Peg-interferonα-2b + ribavirin1 PEG-IFN α-2a 360 µg/kg/hafta x 12 hafta,daha sonra 180 µg/hafta x 60 hafta + ribavirin 1-1.2 g, N=317 72 %16 PEG-IFN α-2a 360 µg/kg/hafta x 12 hafta,daha sonra 180 µg/hafta x 36 hafta + ribavirin 1-1.2 g, N=156 48 %7 PEG-IFN α-2a 180 µg/hafta + ribavirin 1-1.2 g x 72 hafta, N=156 72 %14 PEG-IFN α-2a 180 µg/hafta + ribavirin 1-1.2 g x 48 hafta, N=313 48 %9 EPIC3 Yanıt vermeyenler veya relaps gözlenenler: IFN alfa/Peg-interferon+ ribavirin (F2, F3 veya F4 METAVIR)2 PEG-IFN α-2b 1.5 µg/kg/hafta + ribavirin 800-1,400 mg x 48 hafta, N=2293 48 %22 1. Jensen D, et al. AnnInternMed 2009;150:528-40. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology 2009;136:1618-28.

  24. Yeni Gelişme:DAADirek Etkili Antiviral Ajanlar

  25. SPECIFICALLY TARGETED ANTIVIRAL THERAPY FOR HCV (STAT-C)

  26. HCV Hayat Siklusu ve STAT-C Tedaviler Reseptöre bağlanma ve endositoz Transportve salınım Füzyon ve soyulma ER lumen Virionbütünleşmesi (+) RNA LD Translasyon vepoliprotein hazırlanması Membranözağ RNA replikasyonu ER lumen LD LD Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000. NS3/4 proteaz inhibitörü NS5B polimeraz inhibitörü HCV, hepatitis C virus; ER, endoplasmic reticulum; LD, luminal domain; STAT-C, specifically targeted antiviral therapy for HCV. NS5A* inhibitörü  The HCV lifecycle and the mechanism of actions of various STAT‑C agents are shown on this slide. The virus binds to specific cell surface receptors, is endocytosed, fuses with the hepatocyte membrane, and becomes uncoated before creating a replication membranous web where the virus is replicated, proteins are translated, new variants are assembled and are transported again to the membrane and released into the circulation. The NS3/4a protease inhibitors’ mechanisms of action are to inhibit the cleavage of the viral polyprotein into various independent HCV proteins. NS5B polymerase inhibitors interfere with the RNA replication process of the virus, and there is an interesting new molecule class, the NS5A inhibitors, that probably interfere with various stages of creation of this membranous replication web, but their role has not been well defined in the HCV lifecycle. *HCV hayat siklusundaki rolü belli değil

  27. HCV NS3/4A SerinProteaz:Replikasyon için ‘Ana düğme’ strüktürel non-strüktürel (NS) PKR regulator RdRp capsid envelope un 3' A B A B 5' core E1 E2 p7 NS2 NS3 NS5 NS4 Helicase domain Protease domain NS4A: 54aa NS3: 70 kDa aa, amino acid; HCV, hepatitis C virus; kD, kilodalton;PKR, protein kinase R; RdRp, RNA-dependent polymerase. The HCV NS3/4a protease cleaves all the subsequent proteins from the polyprotein that is encoded by the HCV genome. Therefore, it is a pivotal molecule that allows cleavage of the polypeptide into functional subunits, assembly of the necessary replication machineries, and then assembly of the virus, which is released in the circulation. Lindenbach BD, Rice CM. Nature. 2005;436:933-938. Kim JL, et al. Cell. 1996;87:343-355. Love RA, Parge HE, et al. Cell. 1996;87:331-342. Yao N, et al. Structure. 1999;7:1353-1363. Kim JL, et al. Structure. 1998;6:89-100.

  28. NS3/4A proteaz inhibitörleri • HCV RNA genomu 3000 aa’lik tek bir poliprotein kodlar • Bu poliproteintranslasyon sırasında ve sonrasında konakçı ve viralproteazlar tarafından 10 matürviral proteine ayrılır • NS3/4A viral proteini viralpoliproteinin 4 bölgede kopması için gereken serin proteazaktivitesi içerir • Birkaç tane NS3/4A serine proteaz inhibitörleri geliştiriliyor

  29. Direkt etkili antiviral ajanlar • NS3/4A serin proteazinhibisyonu • Bocaprevir (BOC)- Telaprevir (TVR) • Genotip 1- tedavi (naiv/tedavi almış)-etkin • TVR: • genotip 2 etkin • genotip 3 etkin değil • BOC: • genotip 2-3 etkin Monoterapi olarak kullanma !!

  30. Genotip 1 naiv hasta: BOC 800mg 3x1 4 hfPeginf+rib 44 hfPeginf+rib SVR: %41 • SPRINT 2 44 hfPeginf+rib+BOC SVR: %69 24 hf Pegınf+rib+BOC 8.hf HCV-RNA (-) peginf+rib devam et SVR: %67 8-23 hf arasında HCV-RNA (+)liği devam ediyorsa peginf+rib+BOC devam et 12.hf HCV-RNA >100 IU/ml veya 24 hf >10-12 IU/ml ise TEDAVİYİ KES *RGT: yanıt klavuzluğunda tedavi

  31. SPRINT-2 (boseprevir): 8. haftada ve 8. haftadan 24. haftaya kadar tespit edilemeyen HCV RNA seviyeleri 8. Hafta 8. Haftadan 24. Haftaya Kadar Toplamda 28 haftalık tedavi almaya uygun hastalar Tespit edilemeyen HCV RNA seviyelerine sahip hastalar (%) PR4860/363 BOC RGT208/368 BOC44/PR48204/366 BOC RGT162/368 BOC44/PR48 161/366 PR48 43/363 n/N= Uyarlandığı kaynak: Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

  32. SPRINT-2: Boseprevir bazlı tedaviyle ve tek başına PR’yle görülen SVR oranlarının karşılaştırılması * * PR48 137/363 BOC RGT 233/368 BOC44/PR48 242/366 n/N = *Her iki boseprevir kolu PR48 ile karşılaştırıldığında p<0,001 SVR, 24. hafta takibi sırasında ya da sonrasındaki periyodda mevcut olan son HCV RNA değerinin tespit edilemez düzeyde olması şeklinde tanımlanmıştır. Bu gibi bir değer mevcut olmaması durumunda 12. hafta takibindeki değer ileriye taşınmıştır. VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

  33. <28 hafta 28 hafta %34 %44 n=124 n=162 48 hafta %22 SPRINT-2 (boseprevir): BOC kollarındaki SVR oranları ve tedavi süresi n=82 RGT kolundaki tedavi süresi SVR oranları BOC44/PR48 BOC RGT 8. hafta ile 24. hafta arasında tespit edilemeyen HCV RNA seviyelerine sahip olunması halinde 28 hafta 8. hafta ile 24. hafta arasında en az bir defa tespit edilebilir HCV RNA seviyeleri saptanması ancak 24. haftada tespit edilemeyen seviyeler mevcut olması halinde 48. hafta <28 hafta(24. haftada tespit edilebilir HCV RNA seviyeleri saptanması, advers olaylar ya da tıbbi olmayan nedenlerden ötürü tedaviyi bırakanlar) 8–24. hafta arasında tespit edilemeyen seviyeler + 28 hf 156/162 – 48 hf 59/82 <28 hf 18/124 + 48 hf 155/161 – 48 hf 55/73 Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206 Bronowicki J-P, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):881A

  34. Genotip 1 naiv hasta: TVR 750mg 3x1 • Randomize, plasebo-kontrollü çalışma • ADVANCE 24 hf 72hf 48hf 12 hf 8 hf SVR: %89 TVR/P/R(n = 364) eRVR†: PR (%58) Takip PR Takip SVR: %69 HCV G1 tedavi naive hastalar (N = 1088) TVR/P/R(n = 363) eRVR†: P/R(%57) Takip SVR: %83 SVR: %75 PR Takip PR(n = 361) SVR: %44 Takip HCV-RNA 4 veya 12. hf.’da >1000 IU/ml veya 24 hf HCV RNA >10-12 IU/ml ise tedavi kesilir Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.

  35. Genotip 1 naiv hasta: TVR 750mg 3x1 • ILLUMINATE-RGT (siroz dışı) 24 hf 48 hf 72 hf 12 hf 20 hf 12 hf TVR + peginf + rib 8 hf daha PR eRVR (-) 20. haftadan sonra 28 hafta daha ikili tedavi almış. (48 hf) Takip SVR: %65 eRVR (+) • A) 4 hf daha ikili tedavi almış (24 hf) Takip Tüm hastalarda SV R: %72 SVR: %92 B) Toplamda 48 hf olacak şekilde 28 hf daha ikili tedavi almış Takip SVR: %88 Siroz varsa toplam tedavi süresi 48 hf

  36. ILLUMINATE (telaprevir): T12PR ile tedavi edilen hastalarda tedavi süresine göre SVR oranları (N=540) eRVR durumuna göre tedavi süresi SVR oranı  %4,5 (2 yönlü %95 CI = –%2,1 – +%11,1) <20 hafta %18 eRVR+* n=100 eRVR– %60* %22 n=322 n=118 24 hafta için uygun olan ve 24 ya da 48 haftaya randomize edilenler* 48 hafta <20 hafta (tedavinin erken şekilde bırakılması nedeniyle) eRVR+ T12PR24 149/162 eRVR+ T12PR48 140/160 eRVR– T12PR48 76/118 <20 hafta 23/100 eRVR (4. ve 12. haftada tespit edilemeyen HCV RNA seviyeleri) elde eden ve 20. hafta vizitini tamamlayan hastalar ilave bir 4 ya da 28 hafta boyunca tek başına PR almak üzere randomize edilmiştir. Hastaların %65’i eRVR elde etmiştir (352/540); 322/352 hasta randomize edilmiştir ve 30/352 hasta tedaviyi 20. haftaki randomizasyondan önce bırakmıştır. Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014–24

  37. ADVANCE ve ILLUMINATE (telaprevir): 4. ve 12. haftada tespit edilemeyen HCV RNA seviyeleri 4. Ve 12. Hafta (eRVR) 4. Hafta (RVR) Toplamda 24 haftalık tedavi almaya uygun hastalar Tespit edilemeyen HCV RNA seviyelerine sahip hastalar (%) PR4834/361 T12PR635/903 PR4829/361 T12PR565/903 n/N= Uyarlandığı kaynak: Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957

  38. ADVANCE ve ILLUMINATE: Telaprevir bazlı tedaviyle ve tek başına PR’yle görülen SVR oranlarının karşılaştırılması 74–79* PR48 166/361 T12/PR 683/903 n/N = *ADVANCE çalışmasında T12/PR ile PR48 karşılaştırıldığında (sırasıyla %79 ve %46) p<0,0001 Virolojik iyileşme olarak kabul edilen SVR, 72. hafta viziti aralığındaki son gözlemde HCV RNA seviyesinin <25 IU/mL olması şeklinde tanımlanmıştır. Veriler eksik olduğu takdirde, 12. haftalık takipten itibaren son HCV RNA verisi noktası kullanılmıştır. INCIVO (telaprevir) EU SmPC

  39. Telaprevir bazlı rejimlerle 12. haftaya kadar viral yükte sağlanan erken azalma Süre (hafta) 8 0 3 12 2 4 1 0 –1 –2 –3 Başlangıca göre meydana gelen medyan değişiklik (log10 HCV RNA) –4 –5 –6 –7 Önceki PR tedavisine yanıt vermemiş olan ve PROVE3 çalışmasında T12/PR24 ya da T24/PR48 alan hastalar (n=130) Önceki PR tedavisinin ardından relaps yaşamış olan ve PROVE3 çalışmasında T12/PR24 ya da T24/PR48 alan hastalar (n=83) Önceki PR tedavisine hiç yanıt vermemiş olan ya da kısmi yanıt vermiş olan ve geçişli Çalışma 107’de T12/PR24 ya da T24/PR48 alan hastalar (n=79) Önceki PR tedavisinin ardından relaps yaşamış olan ve geçişli Çalışma 107’de T12/PR24 ya da T24/PR48 alan hastalar (n=28) PROVE1 ya da PROVE2 çalışmasında T12/PR almış olan, daha önce tedavi görmemiş hastalar (n=338) Poordad F, et al. J Hepatol 2010; 52(Suppl. 1):S121–S122

  40. Faz III çalışmalarında DAA’larla görülen relaps oranları 1. INCIVO (telaprevir) EU SmPC; 2. VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

  41. ADVANCE ve ILLUMINATE (telaprevir): Fibroz evresine göre SVR oranları ADVANCE1 ILLUMINATE2 Fibroz yok, minimal fibroz ya da portal fibroz Fibroz yok, minimal fibroz ya da portal fibroz Köprüleşme fibrozu ya da siroz Köprüleşme fibrozu ya da siroz SVR (%) SVR (%) PR48140/288 T12PR48/73 T12PR237/290 PR4826/73 T12PR ITT302/391 T12PR ITT96/149 n/N= Virolojik iyileşme olarak kabul edilen SVR, 72. hafta viziti aralığındaki son gözlemde HCV RNA seviyesinin <25 IU/mL olması şeklinde tanımlanmıştır. Veriler eksik olduğu takdirde, 12. haftalık takipten itibaren son HCV RNA verisi noktası kullanılmıştır. INCIVO (telaprevir) EU SmPC

  42. SPRINT-2 (boseprevir): Fibroz evresine göre SVR oranları Fibroz yok, minimal fibroz ya da portal fibroz (F0–F2) Köprüleşme fibrozu ya da siroz (F3/F4) * * ** SVR (%) ‡ PR48123/328 BOC RGT213/319 BOC44/PR48211/313 BOC RGT14/34 BOC44/PR48 22/42 PR48 9/24 n/N= *Her iki boseprevir kolu PR48 ile karşılaştırıldığında p<0,001; ‡ Boseprevir PR48 ile karşılaştırıldığında p=1,00 **Boseprevir PR48 ile karşılaştırıldığında p=0,31 Uyarlandığı kaynak: Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

  43. Suboptimal Virolojik Cevap PegIFN/RBV 8 7 Relapse Null response 6 5 2 log10 decline Breakthrough HCV RNA (log10 IU/mL) 4 3 Partial response 2 Limit of detection 1 Incomplete treatment 0 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Hafta McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.

  44. ABD’de HCV Tedavisi Alacak Hastaların Dağılımı Relapsers Ineligible (comorbidities, etc) Tedavi görmemiş Cevapsız Treatment naive

  45. Cevapsız Hastaları PegIFN/RBV ile Tekrar Tedavide KVY Oranları Düşüktür REPEAT[1] EPIC3[2] DIRECT[3] 100 100 100 80 80 80 60 60 60 SVR (%) SVR (%) KVY (%) 40 40 40 20 20 20 10.7 6.3 8.0 0 0 0 PegIFN alfa-2b/RBV 48 Hafta:PegIFN/RBV Cevapsızlar için PegIFN alfa-2a/RBV 48Hafta:PegIFN alfa-2b/RBV Cevapsızlar için cIFN 48 HaftaiPegIFN/RBV Cevapsızlarda Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528-540. PoynardT, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628. Bacon BR, et al. Hepatology. 2009;49:1838-1846.

  46. PegIFN/RBV Relapser’larda Tekrar Tedavi McHutchison et al[1] EPIC3[2] 100 100 80 80 60 60 SVR (%) KVY (%) 40 40 33 20 20 20 0 0 PegIFN alfa-2b/RBV 48 hf süre ile PegIFN/RBV Relapser’larda PegIFN alfa-2a/RBV 48 Hf süre ilePegIFN/RBV Relapser’larda 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362:1292-1303. 2.Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628.

  47. Tedavi tecrübeli gruplar: BOC 4 hfpeginf + ribavirin 1.grup 32 hf: BOC + peginf + ribavirin 8 hf sonra HCV-RNA (+) ise 12 hf daha standart tedavi SVR: %75 2.grup 44 hf: sabit üçlü tedavi SVR: %59 3.grup 44 hf: standart üçlü tedavi SVR: %21 BOC ile 3’lü tedavide HCV-RNA 12.hf’da >100 IU/ml ise tüm ilaçlar kesilir

  48. Tedavi tecrübeli gruplar: TVR SVR: %64 SVR: %66 SVR: %17 TVR ile 3’lü tedavide HCV-RNA 4-12.hf’da >1000 IU/ml ise tüm ilaçlar kesilir

  49. Study 107: PROVE 1/2/3 Çalışmalarında PR Başarısızlığı olan Hastalarda TVR/PR ile Tekrar Tedavi 97 100 75 80 59 60 55 KVY (%) 37 40 20 n= 177 n = 51 n = 29 n = 8 n = 29 0 Total ÖncekiCevapsız Önceki Parsiyel Cecap ÖncekiBreakthrough ÖncekiRelapse Berg T, et al. EASL 2010. Abstract 4. Graphic reproduced with permission.

More Related