Farmaci antipsicotici

1. Farmaci antipsicotici

2. Dimensioni sintomatologiche della schizofrenia • Sintomi positivi • - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato • Sintomi negativi • - appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa • Sintomi cognitivi • Sintomi depressivi • Sintomi aggressivi

3. Eziopatogenesi della schizofrenia • Ipotesi del neurosviluppo • - la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che • avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante • le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni • Ipotesi neurodegenerativa • - risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva • azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della • funzione neuronale

4. Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia • Dopamina (DA) • Serotonina (5-HT) • Acetilcolina (Ach) • Glutammato (Glu) • GABA

5.   Vie dopaminergiche Nigrostriale Mesolimbica Mesocorticale Tuberoinfundibolare Gangli basali Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria  Controllo delle emozioni Modulazione delle vie di ricompensa  Nc. accumbens Funzioni cognitive Ipotalamo Subst. nigra Tegmentum Controllo inibitorio su secrezione di prolattina

6. La Gabbia di Matti 1684

7. Le Folli della Salpetriere 1857

8. Immagini dal manicomio

9. Terapie per la schizofrenia prima degli psicofarmaci • Malarioterapia • Insulinoterapia • Cardiazolterapia • Elettroshock • Psicochirurgia

10. Malarioterapia

11. Insulinoterapia 1927 Manfred Sakel

12. Elettroshock

13. Psicochirurgia - Lobotomia The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1949 Antonio Egas Moniz “for his discovery of the therapeutic value of leucotomy in certain psychoses”

14. Henry Laborit 1954: La nascita della moderna neuropsicofarmacologia

15. Carlsson A et al. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain Acta Pharmacol 20: 140-144, 1963 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 Arvid Carlsson “for his discovery concerning signal transduction in the nervous system”

16. Antipsicotici tipici o di prima generazione Fenotiazine - clorpromazina Butirrofenoni - aloperidolo Tioxanteni Benzamidi sostituite Antipsicotici atipici o di seconda generazione Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Sertindolo Amisulpride Aripiprazolo Ziprasidone FARMACI ANTIPSICOTICI

17. 30 40 50 60 70 80 90 00 Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici 02 05 Aloperidolo Flufenazina Tioridizina Perfenazina Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina ECT Aripiprazolo Amisulpride Clorpromazina Antipsicoticiconvenzionali o tipici Antipsicotici atipici o di seconda generazione

18. Limiti degli antipsicotici tradizionali • insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti • limitata efficacia sui sintomi negativi • effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia

19. Antipsicotici di seconda generazione Minori effetti indesiderati Spettro di efficacia più ampio

20. Farmacocinetica degli antipsicotici ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (90-95%) METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi

21. Meccanismo d’azione dei farmaci antipsicotici

22. Antipsicotici di prima generazione Caratteristiche farmacodinamiche • Blocco recettori D2 • effetto antipsicotico • effetti extrapiramidali • peggioramento sintomi • negativi e deficit cognitivo • iperprolattinemia D2 ANTIPSICOTICO CLASSICO

23.   Conseguenze del blocco dei recettori D2 Nigrostriale Mesolimbica Mesocorticale Tuberoinfundibolare Gangli basali Effetti extrapiramidali  Effetto antipsicotico  Nc. accumbens Peggioramento sintomi negativi e deficit funzioni cognitive Ipotalamo Subst. nigra Tegmentum Iperprolattinemia

24. Antipsicotici di prima generazione Caratteristiche farmacodinamiche • Blocco recettori M1 • secchezza delle fauci • visione offuscata • stipsi • - ritenzione urinaria • Blocco recettori D2 • effetto antipsicotico • effetti extrapiramidali • peggioramento sintomi • negativi e deficit cognitivo • iperprolattinemia M1 D2 ANTIPSICOTICO CLASSICO • Blocco recettori H1 • aumento di peso • sonnolenza H1 α1 • Blocco recettori α1 • ipotensione • vertigini • sonnolenza

25. Antipsicotici di seconda generazione Caratteristiche farmacodinamiche M1 5-HT2A 5-HT2A H1 5-HT1A α1 MARTA Clozapina Olanzapina Quetiapina α1 SDA Risperidone Ziprasidone α2 5-HT2C 5-HT3 D2 D2 D3 5-HT6 5-HT7 5-HT2A ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3 Amisulpride 5-HT1A AGONISTI DOPAMINERGICI PARZIALI Aripiprazolo D2 D2 D3 D3

26. Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici • Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

27. Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici La stimolazionedei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina DA 5HT

28. DA 5HT Corteccia prefrontale Gangli della base Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi Minore incidenza di EPS Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici Gli antipsicotici atipici aumentanoil rilascio di dopaminabloccando i recettori 5-HT2A

29. Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici • Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) • Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

30. Teoria della dissociazione rapida (‘Fast-off’) Gli antipsicotici atipici presentano una costante di dissociazione più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno quindi una minore affinità per i recettori dopaminergici D2: • La permanenza sul recettore è di durata sufficiente a determinare l’effetto terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti indesiderati • La dissociazione rapida permette al recettore di rispondere meglio alla dopamina endogena

31. Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici • Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) • Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2 • Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali • Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori • Agonismo parziale dei recettori D2 • Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e neuroprotezione

32. Effetti anticolinergici Sedazione Iperprolattinemia Eventi avversi cerebrovascolari Discinesia tardiva Ipotensione Effetti indesiderati degli antipsicotici Effetti extrapiramidali Prolungamento del tratto QTc Convulsioni Iperlipidemia Alterazioni della crasi ematica Aumento ponderale Diabete

33. Effetti indesiderati di tipo neurologico

34. Effetti extrapiramidali • Reazioni distoniche acute • Acatisia • Parkinsonismo • Discinesia tardiva

35. Effetti extrapiramidali Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche • contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo-faringei (disfagia e difficoltà respiratoria) • comparsa: nei primi giorni di terapia • patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici • trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.

36. Effetti extrapiramidali Acatisia • stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità • comparsa: dopo qualche giorno o settimana • patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale • trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine

37. Effetti extrapiramidali Parkinsonismo • rigidità, tremore, bradicinesia • comparsa: dopo alcune settimane o mesi • patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale • trattamento: anticolinergici

38. Effetti extrapiramidali Discinesia tardiva • movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco-linguo-masticatoria • comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia • patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali • trattamento: clozapina

39. Effetti indesiderati di tipo endocrino

40. Effetto degli antipsicotici sui livelli di prolattina alle dosi terapeutiche Modificato da Hamner and Arana, 1998

41. Disfunzioni Sessuali Ginecomastia Amenorrea Aumento Prolattina Impotenza Galattorrea Osteoporosi Iperprolattinemia Conseguenze cliniche

42. Effetti indesiderati di tipo metabolico

43. Effetti metabolici Aumento ponderale Rischio diabetogeno Modificazioni dell’assetto lipidico Più evidenti con clozapina ed olanzapina

44. Nuovi antipsicotici ed aumento di peso Weight (lbs) Weight (kg) 95% Confidence Interval for Weight Change Allison et al., 1999

45. Antipsicotici atipici ed effetti metabolici American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity Diabetes Care, February 2004

46. Effetti indesiderati di tipo cardiavascolare

47. Effetti cardiovascolari degli antipsicotici • Ipotensione ortostatica • Tachicardia • Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta • Miocardiopatie

48. Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta QTc: misura dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca Intervallo QTc > 500 msec: elevato rischio di TORSIONE DI PUNTA >> fibrillazione ventricolare >> >> morte improvvisa

49. Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone Prolungamento del tratto QTc Torsione delle punte o Torsade de pointes, aritmia ventricolare potenzialmente fatale

50. Fasi della terapia Fase acuta • per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione dell’episodio Fase di proseguimento o continuazione • a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse) Fase di mantenimento • a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire le recidive (recurrence)